Gentherapie für Hämophilie A. (GO-8)

Einschlusskriterien:

I. Erwachsene Männer, ≥ 18 Jahre alt; bestätigte Diagnose einer schweren HA (Baseline-Plasma-hFVIII-Spiegel von < 1 % des Normalwertes; bestimmt durch einen einstufigen Gerinnungs- oder chromogenen Assay) infolge von Genmutationen, die ein geringes Risiko für die Entwicklung von Inhibitoren haben, wie z. B. Intron 22-Inversionen, Intron 1-Inversionen , Spleißstellenmutationen, kleine Deletionen/Insertionen, Duplikationen und Missense-Mutationen; II. Ein schwerer Blutungsphänotyp, wie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert: (a) Prophylaxe für eine Vorgeschichte von Blutungen oder (b) Bedarfstherapie mit einer aktuellen oder vergangenen Vorgeschichte von 4 oder mehr Blutungsepisoden/Jahr oder (c) Nachweis bei chronischer hämophiler Arthropathie (Schmerzen, Gelenkschäden und Bewegungseinschränkung) III. Behandlung mit hFVIII-Konzentraten mit mindestens >50 Expositionstagen; IV. In der Lage sein, eine vollständige Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und alle Anforderungen der Studie zu erfüllen, einschließlich einer 5-jährigen Langzeit-Follow-up; V. Bereitschaft, eine Barriere-Kontrazeption zu praktizieren, bis mindestens drei aufeinanderfolgende Samenproben nach der Vektorverabreichung unter der Empfindlichkeit des Assays für Vektorsequenzen liegen;

Ausschlusskriterien:

VI. Vorhandensein von neutralisierenden Anti-hFVIII-Antikörpern (Inhibitor, bestimmt durch den Bethesda-Inhibitor-Assay) zum Zeitpunkt der Registrierung oder eine Vorgeschichte von hFVIII-Inhibitoren; VII. Patienten mit schwerer Hämophilie A mit großen Deletionen (mehrere Exons) und unsinnigen Mutationen des F8-Gens.

VIII. Anwendung einer Prüftherapie gegen Hämophilie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme; IX. Probanden mit aktiver Hepatitis B oder C bzw. positiver HBsAg- oder HCV-RNA-Viruslast oder derzeit einer antiviralen Therapie gegen Hepatitis B oder C. (Negative Virustests in zwei Proben, die im Abstand von mindestens sechs Monaten entnommen wurden, müssen berücksichtigt werden Negativ. Sowohl natürliche Clearer als auch diejenigen, die HCV unter antiviraler Therapie gecleart haben, sind geeignet).

X. Serologischer Nachweis von HIV; XI. Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (anhaltend erhöhte ALT > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts); XII. Unkontrolliertes Glaukom, Diabetes mellitus oder Bluthochdruck (systolischer Blutdruck konstant ≥140 mmHg oder diastolischer Blutdruck konstant ≥90 mmHg); XIII. Jede Krankheit oder jeder Zustand (einschließlich Krebs) nach Ermessen des Arztes, der den Patienten daran hindern würde, die Anforderungen der Studie vollständig zu erfüllen.; XIV. Verdächtige Lungenläsionen im CT-Scan, die die Möglichkeit eines Krebses oder einer prämalignen Pathologie erhöhen (basierend auf einem Brust-CT-Scan, der beim Screening oder innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch durchgeführt wurde) XV. Vorhandensein einer bösartigen Leberanomalie, die beim Screening von Leber-Ultraschall verdächtigt wird XVI. Patienten mit unkontrolliertem Herzversagen oder instabiler Angina pectoris; XVIII. Nachweisbare neutralisierende Anti-AAV8-Antikörper XVIII. In den letzten 6 Monaten einen AAV-Vektor oder ein anderes Gentransfermittel erhalten XIX. Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose, Pilzerkrankung oder einer anderen chronischen Infektion XX. Subjekte, die nicht bereit sind, die erforderlichen Samenproben abzugeben XXI. Schlechter Leistungsstatus (WHO-Score >1) XXII. Patienten mit hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse (Hochrisikopatienten wären solche mit einer Vorgeschichte von arteriellen oder venösen Thromboembolien (z. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, nicht hämorrhagischer Schlaganfall, arterielle Embolie) und Personen mit erworbener Thrombophilie, einschließlich Erkrankungen wie Vorhofflimmern).

XXIII. Patienten mit einem CHA2DS2-VASc-Score von 2 und höher