Thérapie génique pour l'hémophilie A. (GO-8)

Critère d'intégration:

I. Hommes adultes, ≥ 18 ans; diagnostic confirmé d'HA sévère (taux plasmatiques de base de hFVIII inférieurs à 1 % de la normale ; évalués par un test de coagulation ou chromogénique en une étape) résultant de mutations géniques présentant un faible risque de développement d'inhibiteurs, telles que les inversions de l'intron 22, les inversions de l'intron 1 , mutations du site d'épissage, petites délétions/insertions, duplications et mutations faux-sens ; II. Un phénotype de saignement sévère tel que défini par au moins l'un des éléments suivants : (a) Sous prophylaxie pour des antécédents de saignement ou (b) Traitement à la demande avec un historique actuel ou passé de 4 épisodes hémorragiques ou plus/an ou (c) preuve d'arthropathie hémophilique chronique (douleurs, lésions articulaires et perte d'amplitude de mouvement) III. A reçu un traitement avec des concentrés de hFVIII avec au moins > 50 jours d'exposition ; IV. Capable de donner un consentement éclairé complet et capable de se conformer à toutes les exigences de l'essai, y compris un suivi à long terme de 5 ans ; V. Disposé à pratiquer la contraception barrière jusqu'à ce qu'au moins trois échantillons de sperme consécutifs après l'administration du vecteur soient en dessous de la sensibilité du test pour les séquences vectorielles ;

Critère d'exclusion:

VI. Présence d'anticorps neutralisants anti-hFVIII (inhibiteur, déterminé par le test d'inhibiteur de Bethesda) au moment de l'inscription ou antécédents d'inhibiteur du hFVIII ; VII. Patients atteints d'hémophilie A sévère présentant de grandes délétions (exons multiples) et des mutations non-sens du gène F8.

VIII. Utilisation d'un traitement expérimental pour l'hémophilie dans les 30 jours précédant l'inscription ; IX. Sujets présentant une hépatite B ou C active et une positivité de la charge virale de l'HBsAg ou de l'ARN du VHC, respectivement ou actuellement sous traitement antiviral pour l'hépatite B ou C. (Des tests viraux négatifs dans deux échantillons, prélevés à au moins six mois d'intervalle, devront être pris en compte négatif. Les éliminateurs naturels et ceux qui ont éliminé le VHC sous traitement antiviral sont éligibles).

X. Preuve sérologique du VIH ; XI. Preuve de dysfonctionnement hépatique (ALT élevée en permanence > 1,5 X la limite supérieure de la normale) ; XII. Glaucome non contrôlé, diabète sucré ou hypertension (TA systolique systématiquement ≥140 mmHg ou TA diastolique systématiquement ≥90 mmHg) ; XIII. Toute maladie ou affection (y compris le cancer) à la discrétion du médecin qui empêcherait le patient de se conformer pleinement aux exigences de l'étude ; XIV. Lésions pulmonaires suspectes au scanner qui soulèvent la possibilité d'un cancer ou d'une pathologie précancéreuse (sur la base d'un scanner thoracique effectué lors du dépistage ou dans les 6 mois précédant la visite de dépistage) XV. Présence d'une anomalie hépatique suspecte de malignité à l'échographie hépatique de dépistage XVI. Patients présentant une insuffisance cardiaque non contrôlée ou un angor instable ; XVII. Anticorps anti-AAV8 neutralisants détectables XVIII. A reçu un vecteur AAV ou tout autre agent de transfert de gène au cours des 6 derniers mois XIX. Antécédents de tuberculose active, de maladie fongique ou d'autre infection chronique XX. Sujets qui ne veulent pas fournir les échantillons de sperme requis XXI. Mauvais état de performance (score OMS > 1) XXII. Patients à haut risque d'événements thromboemboliques (les patients à haut risque incluraient ceux ayant des antécédents de thromboembolie artérielle ou veineuse (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral non hémorragique, embolie artérielle) et les personnes atteintes de thrombophilie acquise, y compris des affections telles que la fibrillation auriculaire).

XXIII. Patients avec un score CHA2DS2-VASc de 2 et plus