Genterapi för hemofili A. (GO-8)

Inklusionskriterier:

I. Vuxna män, ≥ 18 år gamla; bekräftad diagnos av allvarlig HA (baslinjeplasma hFVIII-nivåer på <1% av det normala; bedömd med en enstegs koagulering eller kromogen analys) som är resultatet av genmutationer som har en låg risk för utveckling av inhibitorer, såsom intron 22-inversioner, intron 1-inversioner , splitsningsställe-mutationer, små deletioner/insertioner, duplikationer och missense-mutationer; II. En allvarlig blödningsfenotyp som definieras av minst en av följande: (a) Vid profylax för en historia av blödning eller (b) On demand-terapi med en nuvarande eller tidigare historia av 4 eller fler blödningsepisoder/år eller (c) bevis av kronisk hemofil artropati (smärta, ledskador och förlust av rörelseomfång) III. Fick behandling med hFVIII-koncentrat med minst >50 exponeringsdagar; IV. Kunna ge fullt informerat samtycke och kunna uppfylla alla krav i försöket inklusive 5-års långtidsuppföljning; V. Villig att utöva barriärpreventivmedel tills minst tre på varandra följande spermaprover efter vektoradministrering är under analysens känslighet för vektorsekvenser;

Exklusions kriterier:

VI. Förekomst av neutraliserande anti-hFVIII-antikroppar (hämmare, bestämt av Bethesda-hämmaranalysen) vid tidpunkten för inskrivningen eller en tidigare historia av hFVIII-hämmare; VII. Patienter med svår hemofili A med stora deletioner (flera exoner) och nonsensmutationer av F8-genen.

VIII. Användning av undersökningsterapi för hemofili inom 30 dagar före inskrivning; IX. Försökspersoner med aktiv hepatit B eller C, och HBsAg eller HCV RNA viral belastning positivitet, respektive eller för närvarande på antiviral terapi för hepatit B eller C. (Negativa virusanalyser i två prover, samlade med minst sex månaders mellanrum, kommer att behöva övervägas negativ. Både naturliga renare och de som har rensat HCV på antiviral terapi är berättigade).

X. Serologiska bevis på HIV; XI. Bevis på leverdysfunktion (ihållande förhöjd ALAT >1,5X övre normalgränsen); XII. Okontrollerat glaukom, diabetes mellitus eller hypertoni (systoliskt BP konsekvent ≥140 mmHg eller diastoliskt BP konsekvent ≥90 mmHg); XIII. Varje sjukdom eller tillstånd (inklusive cancer) enligt läkarens gottfinnande som skulle hindra patienten från att helt uppfylla kraven i studien. XIV. Misstänkta lungskador på datortomografi som ökar risken för cancer eller premaligna patologi (baserat på datortomografi av bröstkorgen gjord vid screening eller inom 6 månader före screeningbesöket) XV. Förekomst av leverabnormalitet som är misstänkt för malignitet vid screening av leverultraljud XVI. Patienter med okontrollerad hjärtsvikt eller instabil angina; XVII. Detekterbara neutraliserande anti-AAV8-antikroppar XVIII. Fick en AAV-vektor eller något annat genöverföringsmedel under de senaste 6 månaderna XIX. Historik av aktiv tuberkulos, svampsjukdom eller annan kronisk infektion XX. Försökspersoner som inte är villiga att tillhandahålla de erforderliga spermaproverna XXI. Dålig prestationsstatus (WHO-poäng >1) XXII. Patienter med hög risk för tromboemboliska händelser (högriskpatienter skulle inkludera de med en historia av arteriell eller venös tromboembolism (t. djup ventrombos, lungemboli, icke-hemorragisk stroke, arteriell emboli) och de med förvärvad trombofili inklusive tillstånd som förmaksflimmer).

XXIII. Patienter med en CHA2DS2-VASc-poäng på 2 och högre