Geeniterapia hemofilia A:lle. (GO-8)

Sisällyttämiskriteerit:

I. Aikuiset miehet, ≥ 18-vuotiaat; vahvistettu diagnoosi vakavasta HA:sta (plasman hFVIII-tasot <1 % normaalista; arvioitu yksivaiheisella hyytymis- tai kromogeenisellä määrityksellä), joka johtuu geenimutaatioista, joilla on alhainen riski inhibiittorin kehittymiselle, kuten intronin 22 inversiot, intronin 1 inversiot , silmukointikohdan mutaatiot, pienet deleetiot/insertiot, duplikaatiot ja missense-mutaatiot; II. Vaikea verenvuotofenotyyppi, joka määritellään vähintään yhdellä seuraavista: (a) ennaltaehkäisyyn aiemman verenvuodon vuoksi tai (b) tarvittaessa hoitoon, jolla on tällä hetkellä tai menneisyydessä 4 tai useampia vuotojaksoja vuodessa tai (c) todisteita krooninen hemofiilinen artropatia (kipu, nivelvauriot ja liikeradan menetys) III. Saatu hoitoa hFVIII-konsentraateilla vähintään > 50 altistuspäivää; IV. Pystyy antamaan täyden tietoon perustuvan suostumuksen ja pystyy noudattamaan kaikkia kokeen vaatimuksia, mukaan lukien 5 vuoden pitkäaikainen seuranta; V. Halukkaita käyttämään esteehkäisyä, kunnes vähintään kolme peräkkäistä siemennestenäytettä vektorin antamisen jälkeen ovat alle vektorisekvenssien määrityksen herkkyyden;

Poissulkemiskriteerit:

VI. Neutraloivien anti-hFVIII-vasta-aineiden läsnäolo (inhibiittori, määritetty Bethesda-inhibiittorimäärityksellä) ilmoittautumishetkellä tai aiempi hFVIII-estäjän esiintyminen; VII. Vaikeat hemofilia A -potilaat, joilla on suuret deleetiot (useita eksoneja) ja F8-geenin nonsense-mutaatioita.

VIII. hemofilian tutkimushoidon käyttö 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista; IX. Potilaat, joilla on aktiivinen B- tai C-hepatiitti ja HBsAg- tai HCV-RNA-viruskuormituspositiivisuus tai jotka ovat parhaillaan hepatiitti B- tai C-hepatiittihoitoa. (Negatiiviset virusmääritykset kahdessa näytteessä, jotka on kerätty vähintään kuuden kuukauden välein, on otettava huomioon. negatiivinen. Sekä luonnolliset puhdistajat että ne, jotka ovat poistaneet HCV:n viruslääkityksen aikana, ovat kelvollisia).

X. Serologiset todisteet HIV:stä; XI. Todisteet maksan toimintahäiriöstä (jatkuvasti kohonnut ALAT > 1,5 kertaa normaalin yläraja); XII. Hallitsematon glaukooma, diabetes mellitus tai verenpainetauti (systolinen verenpaine jatkuvasti ≥140 mmHg tai diastolinen verenpaine jatkuvasti ≥90 mmHg); XIII. Mikä tahansa sairaus tai tila (mukaan lukien syöpä) lääkärin harkinnan mukaan, joka estäisi potilasta täyttämästä täysin tutkimuksen vaatimuksia. XIV. TT-tutkimuksessa epäilyttävät keuhkovauriot, jotka lisäävät syövän tai pahanlaatuisen patologian mahdollisuuden (perustuu seulonnolla tai 6 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä tehtyyn rintakehän TT-kuvaukseen) XV. Pahanlaatuisuuteen epäilyttävä maksan poikkeavuus maksan ultraäänitutkimuksessa XVI. Potilaat, joilla on hallitsematon sydämen vajaatoiminta tai epästabiili angina; XVII. Havaittavissa olevat neutraloivat anti-AAV8-vasta-aineet XVIII. Sai AAV-vektorin tai minkä tahansa muun geeninsiirtoaineen edellisen 6 kuukauden aikana XIX. Aiemmin aktiivinen tuberkuloosi, sienitauti tai muu krooninen infektio XX. Tutkittavat, jotka eivät ole halukkaita toimittamaan vaadittuja siemennesteenäytteitä XXI. Huono suoritustaso (WHO-pisteet >1) XXII. Potilaat, joilla on suuri tromboembolisten tapahtumien riski (korkean riskin potilaita ovat potilaat, joilla on ollut valtimo- tai laskimotromboembolia (esim. syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia, ei-hemorraginen aivohalvaus, valtimoembolia) ja ne, joilla on hankittu trombofilia, mukaan lukien eteisvärinä).

XXIII. Potilaat, joiden CHA2DS2-VASc-pistemäärä on 2 tai enemmän