Terapia Gênica para Hemofilia A. (GO-8)

Critério de inclusão:

I. Homens adultos, ≥ 18 anos de idade; diagnóstico confirmado de HA grave (níveis plasmáticos basais de hFVIII <1% do normal; avaliado por um estágio de coagulação ou ensaio cromogênico) resultante de mutações genéticas com baixo risco de desenvolvimento de inibidores, como inversões do íntron 22, inversões do íntron 1 , mutações de sítio de junção, pequenas deleções/inserções, duplicações e mutações de sentido trocado; II. Um fenótipo de sangramento grave definido por pelo menos um dos seguintes: (a) Em profilaxia para história de sangramento ou (b) Terapia sob demanda com história atual ou passada de 4 ou mais episódios de sangramento/ano ou (c) evidência de artropatia hemofílica crônica (dor, dano articular e perda da amplitude de movimento) III. Recebeu tratamento com concentrados de hFVIII com pelo menos > 50 dias de exposição; 4. Capaz de dar consentimento informado completo e capaz de cumprir todos os requisitos do estudo, incluindo acompanhamento de longo prazo de 5 anos; V. Disposto a praticar contracepção de barreira até que pelo menos três amostras de sêmen consecutivas após a administração do vetor estejam abaixo da sensibilidade do ensaio para sequências de vetores;

Critério de exclusão:

VI. Presença de anticorpos neutralizantes anti-hFVIII (inibidor, determinado pelo ensaio de inibidor de Bethesda) no momento da inscrição ou história prévia de inibidor de hFVIII; VII. Pacientes com hemofilia A grave com grandes deleções (vários éxons) e mutações nonsense do gene F8.

VIII. Uso de terapia experimental para hemofilia dentro de 30 dias antes da inscrição; IX. Indivíduos com hepatite B ou C ativa e positividade para carga viral de HBsAg ou RNA de HCV, respectivamente ou atualmente em terapia antiviral para hepatite B ou C. (Ensaios virais negativos em duas amostras, coletadas com pelo menos seis meses de intervalo, devem ser considerados negativo. Tanto os clareadores naturais quanto aqueles que eliminaram o HCV com terapia antiviral são elegíveis).

X. Evidência sorológica de HIV; XI. Evidência de disfunção hepática (ALT persistentemente elevada > 1,5 vezes o limite superior do normal); XII. Glaucoma não controlado, diabetes mellitus ou hipertensão (PA sistólica consistentemente ≥140 mmHg ou PA diastólica consistentemente ≥90 mmHg); XIII. Qualquer doença ou condição (incluindo câncer) a critério do médico que impeça o paciente de cumprir integralmente os requisitos do estudo; XIV. Lesões pulmonares suspeitas na tomografia computadorizada que levantam a possibilidade de câncer ou patologia pré-maligna (com base na tomografia computadorizada do tórax realizada na triagem ou dentro de 6 meses antes da consulta de triagem) XV. Presença de anormalidade hepática suspeita de malignidade na ultrassonografia hepática de triagem XVI. Pacientes com insuficiência cardíaca descontrolada ou angina instável; XVII. Anticorpos anti-AAV8 neutralizantes detectáveis ​​XVIII. Recebeu um vetor AAV ou qualquer outro agente de transferência de genes nos últimos 6 meses XIX. História de tuberculose ativa, doença fúngica ou outra infecção crônica XX. Sujeitos que não estão dispostos a fornecer as amostras de sêmen necessárias XXI. Situação de baixo desempenho (pontuação OMS >1) XXII. Pacientes com alto risco de eventos tromboembólicos (pacientes de alto risco incluiriam aqueles com histórico de tromboembolismo arterial ou venoso (p. trombose venosa profunda, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral não hemorrágico, embolia arterial) e aqueles com trombofilia adquirida, incluindo condições como fibrilação atrial).

XXIII. Pacientes com pontuação CHA2DS2-VASc de 2 e acima