Genterapi for hæmofili A. (GO-8)

Inklusionskriterier:

I. Voksne mænd, ≥ 18 år; bekræftet diagnose af svær HA (baseline plasma hFVIII-niveauer på <1 % af det normale; vurderet ved en et-trins koagulations- eller kromogene assay) som følge af genmutationer, der har en lav risiko for inhibitorudvikling, såsom intron 22-inversioner, intron 1-inversioner splejsningssted-mutationer, små deletioner/insertioner, duplikationer og missense-mutationer; II. En alvorlig blødningsfænotype som defineret af mindst én af følgende: (a) Ved profylakse for en blødningshistorie eller (b) On demand-behandling med en nuværende eller tidligere historie med 4 eller flere blødningsepisoder/år eller (c) bevis af kronisk hæmofil artropati (smerter, ledskader og tab af bevægelighed) III. Modtaget behandling med hFVIII-koncentrater med mindst >50 eksponeringsdage; IV. I stand til at give fuldt informeret samtykke og i stand til at overholde alle krav i forsøget, inklusive 5-års langtidsopfølgning; V. Villig til at praktisere barriereprævention, indtil mindst tre på hinanden følgende sædprøver efter vektoradministration er under analysens følsomhed for vektorsekvenser;

Eksklusionskriterier:

VI. Tilstedeværelse af neutraliserende anti-hFVIII-antistoffer (inhibitor, bestemt ved Bethesda-hæmmeranalysen) på tidspunktet for indskrivning eller en tidligere historie med hFVIII-hæmmer; VII. Svær hæmofili A-patienter med store deletioner (flere exoner) og nonsens-mutationer af F8-genet.

VIII. Brug af forsøgsbehandling for hæmofili inden for 30 dage før indskrivning; IX. Forsøgspersoner med aktiv hepatitis B eller C og HBsAg eller HCV RNA viral load positivitet, eller som i øjeblikket er i antiviral behandling for hepatitis B eller C. (Negative virale assays i to prøver, indsamlet med mindst seks måneders mellemrum, skal overvejes negativ. Både naturlige rensemidler og dem, der har fjernet HCV på antiviral terapi, er kvalificerede).

X. Serologiske beviser for HIV; XI. Tegn på leverdysfunktion (vedvarende forhøjet ALAT >1,5X øvre normalgrænse); XII. Ukontrolleret glaukom, diabetes mellitus eller hypertension (systolisk BP konsekvent ≥140 mmHg eller diastolisk BP konsekvent ≥90 mmHg); XIII. Enhver sygdom eller tilstand (herunder kræft) efter lægens skøn, der ville forhindre patienten i fuldt ud at opfylde kravene i undersøgelsen. XIV. Mistænkelige lungelæsioner på CT-scanning, der øger muligheden for cancer eller præmalign patologi (baseret på CT-scanning af brystet udført ved screening eller inden for 6 måneder før screeningsbesøget) XV. Tilstedeværelse af leverabnormitet, der er mistænkelig for malignitet ved screening af leverultralyd XVI. Patienter med ukontrolleret hjertesvigt eller ustabil angina; XVII. Påviselige neutraliserende anti-AAV8 antistoffer XVIII. Modtog en AAV-vektor eller et hvilket som helst andet genoverførselsmiddel i de foregående 6 måneder XIX. Anamnese med aktiv tuberkulose, svampesygdom eller anden kronisk infektion XX. Forsøgspersoner, der ikke er villige til at give de nødvendige sædprøver XXI. Dårlig præstationsstatus (WHO-score >1) XXII. Patienter med høj risiko for tromboemboliske hændelser (højrisikopatienter vil omfatte dem med en anamnese med arteriel eller venøs tromboembolisme (f. dyb venetrombose, lungeemboli, ikke-hæmoragisk slagtilfælde, arteriel emboli) og dem med erhvervet trombofili, herunder tilstande såsom atrieflimren).

XXIII. Patienter med en CHA2DS2-VASc-score på 2 og derover