Evaluación de Compuestos Orgánicos Volátiles Fecales en el Diagnóstico de Enfermedad Inflamatoria Intestinal Pediátrica (VOCs)

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un problema creciente y significativo en la infancia. El diagnóstico y seguimiento de la EII en niños es altamente invasivo y va acompañado de riesgo, estrés/ansiedad para el niño y la familia y un uso importante de recursos sanitarios. Niños, jóvenes y familias han dicho a los investigadores que una prueba de diagnóstico no invasiva es una prioridad para el NHS.

La EII es una afección crónica incurable con recaídas de etiología desconocida. Su frecuencia ha aumentado notablemente en todo el mundo en los últimos años con la prevalencia más alta notificada en Europa (322/100.000 habitantes para EC; 505/100.000 para CU). Se ha observado un marcado aumento de la incidencia en niños, especialmente en el hemisferio norte y en gran parte debido a un aumento de la enfermedad de Crohn. Hasta el 25% de las EII comienzan en la infancia o la adolescencia.

La EII de inicio temprano, posiblemente debido a la herencia de un mayor número de genes de susceptibilidad y/o exposición más temprana a desencadenantes ambientales, difiere de la que ocurre en adultos. En los niños, la inflamación ocurre con mayor frecuencia en el colon, lo que complica la diferenciación entre EC y CU. La EC de inicio temprano es más común en los niños (mientras que la enfermedad de inicio en la edad adulta ocurre con mayor frecuencia en las mujeres) y tiende a ser más extensa con mayor compromiso del intestino superior. La inflamación del colon en niños con CU también tiende a ser más extensa que en adultos.

En la presentación inicial en todos los niños sospechosos, se requiere una endoscopia intestinal superior e inferior (que requiere dos días de limpieza intestinal y, por lo general, anestesia general) e imágenes del intestino delgado mediante enterografía por resonancia magnética o endoscopia con cápsula inalámbrica. Aunque los eventos adversos graves son poco comunes, estas investigaciones invasivas son muy estresantes para los niños y sus familias y consumen recursos hospitalarios considerables. La realización de estas investigaciones retrasa el diagnóstico y el inicio del tratamiento.

Se necesitan herramientas de diagnóstico precisas, no invasivas, rápidas y rentables que puedan usarse en la clínica o en la sala y mejores medios para diferenciar la EC de la CU. NICE recomienda la calprotectina fecal (FC), un marcador no específico de inflamación intestinal, para distinguir la EII de los trastornos intestinales no inflamatorios, como el síndrome del intestino irritable (https://www.nice.org.uk/guidance/dg11) y se ha desarrollado una prueba cercana al paciente (http://www.buhlmannlabs.ch/core/quantum-blue/calprotectin/). Un metanálisis reciente (394 EII/321 controles sin EII) informó una sensibilidad y especificidad agrupadas de FC en el diagnóstico de EII en niños de 0,98 (intervalo de confianza del 95 %: 0,95-1,0) y 0,68 (0,50-0,86) respectivamente. La baja especificidad indica que se necesita una prueba alternativa o adicional con mayor especificidad para reducir el tiempo de diagnóstico y evitar que muchos niños se sometan a investigaciones innecesarias.

Existe un gran interés en la medición de compuestos orgánicos volátiles (COV) en el aliento y los vapores de varios tejidos humanos (orina, heces, sangre) en el diagnóstico y seguimiento de una amplia gama de enfermedades. Los COV emitidos por las heces son responsables del olor de las heces y consisten en una gran cantidad de moléculas basadas en carbono de baja masa molecular (<1.5Kd) que incluyen ácidos orgánicos, alcoholes, ésteres, compuestos heterocíclicos, aldehídos, cetonas y alcanos. Son el resultado del metabolismo de la mucosa intestinal y la microbiota intestinal y su abundancia cambia según los efectos específicos de las enfermedades intestinales sobre estos procesos.

Los investigadores han demostrado que los COV fecales son relativamente estables a lo largo del tiempo dentro y entre individuos a pesar de la variación diaria en la dieta y no se ven afectados por la congelación y el almacenamiento de muestras de heces. Hemos optimizado los procedimientos para el manejo de heces para la extracción de metabolitos para el análisis de cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) (volumen de muestra, revestimiento de fibra de microextracción en fase sólida, condiciones de extracción [temperatura y tiempo] y volumen del vial y también desarrollamos la estadística avanzada métodos necesarios para determinar y comparar los perfiles de COV.

Los investigadores han demostrado que el análisis de los COV separa a los pacientes adultos con síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (n=30) de aquellos con EC activa (62) y CU (n=48; sensibilidad del 94 % y 96 % y especificidad del 82 %). y 80% respectivamente, p<0,05). Nuestros datos en adultos sugieren fuertemente que los COV diferencian la EC de la CU y también la colitis de Crohn de la CU (Ahmed 2013). Más recientemente, la investigación ha demostrado que los COV también distinguen entre la EC y la CU activas e inactivas en pacientes adultos (Ahmed 2016).

A pesar de estos hallazgos alentadores, dadas las diferencias en la EII entre adultos y niños y que la microbiota intestinal cambia con la edad, no se puede asumir que las pruebas de diagnóstico que son efectivas en adultos necesariamente funcionarán en niños. Por lo tanto, esta tecnología debe probarse en niños. En un estudio de prueba de principio, los COV fecales diferenciaron a los niños con EII de los niños sanos tanto durante la enfermedad activa como en la remisión. Sin embargo, los investigadores no tienen conocimiento de ningún estudio previo en niños que haya evaluado la utilidad de los COV fecales para diferenciar la EII de otros trastornos gastrointestinales comunes en un entorno ambulatorio o para monitorear la respuesta al tratamiento.

La medición de COV en muestras de heces frescas utilizando equipos de sobremesa en la clínica o sala será posible en un futuro próximo. La Universidad de Liverpool posee la propiedad intelectual para el desarrollo de un instrumento de punto de atención. El desarrollo de esta tecnología cuenta con el apoyo de la Universidad de Liverpool y Cancer Research UK (este último para la medición de COV en orina para detectar cáncer de vejiga y próstata). Los socios industriales se dedican a refinar el prototipo listo para moldear y producir este año. El objetivo es tener a la venta en la UE un instrumento de punto de atención completamente probado y con marcado CE para el cáncer de vejiga y próstata en 2020/1 y para la EII/síndrome del intestino irritable en 2022.