Olaparib en el tratamiento de pacientes con glioma avanzado, colangiocarcinoma o tumores sólidos con mutaciones IDH1 o IDH2

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben ser capaces de comprender la naturaleza de este ensayo y proporcionar un consentimiento informado por escrito, antes de cualquier procedimiento específico del estudio; los pacientes con capacidad de toma de decisiones deteriorada (IDMC) que tienen un cuidador cercano o un representante legalmente autorizado (LAR) pueden ser considerados elegibles para este estudio a discreción del médico tratante, siempre que el médico esté razonablemente seguro de que los posibles riesgos y beneficios del estudio son claros y que el paciente tomará el medicamento según lo prescrito
• Los sujetos deben ser diagnosticados con un glioma, colangiocarcinoma u otro tumor maligno sólido que ha progresado a pesar de la terapia estándar, o para el cual no existe una terapia estándar efectiva, con evidencia confirmada por biopsia de una mutación IDH1 o IDH2 asociada con actividad neomórfica de las proteínas codificadas; los pacientes deben tener una mutación de IDH1 o IDH2 que debe detectarse en un laboratorio clínico acreditado mediante una prueba molecular aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) o un ensayo basado en ácido desoxirribonucleico (ADN) validado realizado en una Enmienda de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA) -laboratorio certificado; solo las mutaciones específicas que conducen a un fenotipo neomórfico serán elegibles para la inscripción e incluyen IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C y R132H; IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K
• Los pacientes deben tener tumores que se determine que son de fácil acceso para la biopsia y deben estar dispuestos a someterse a biopsias en serie (con una tercera biopsia ante la evidencia de progresión de la enfermedad); en caso de lesiones múltiples, las biopsias del tumor se realizarán en el sitio más accesible de la enfermedad; se tomarán todas las precauciones posibles para evitar complicaciones, incluso discusiones en reuniones multidisciplinarias, si es necesario; los pacientes afectados por glioma no serán considerados para biopsias de estudio
• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a muestras de sangre adicionales para estudios correlativos
• Los sujetos con enfermedad extracraneal deben tener una enfermedad evaluable según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1); los sujetos afectados por glioma deben tener una enfermedad evaluable según los criterios de Evaluación de Respuesta en Criterios de Neuro-Oncología (RANO)

• Para sujetos con glioma, los criterios de inclusión específicos son los siguientes:

  • La enfermedad debe ser un glioma recurrente o transformado; los sujetos no deben haber tenido cirugía previa (biopsia permitida) o radioterapia dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción
  • Debe haber un componente potenciador de la enfermedad, según lo evaluado en la resonancia magnética nuclear (RMN) previa al tratamiento.

  • Para los pacientes con glioma de grado III o IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y enfermedad progresiva < 12 semanas después de completar la quimiorradioterapia, la progresión se puede definir mediante el siguiente conjunto de criterios:

    • Nueva mejora fuera del campo de radiación (más allá de la región de dosis alta o la línea de isodosis del 80 %)
    • Si hay evidencia inequívoca de tumor viable en el muestreo histopatológico (por ejemplo, áreas de tumor sólido. es decir, > 70 % de núcleos de células tumorales en áreas), aumento alto o progresivo del índice de proliferación de MIB-1 en comparación con una biopsia anterior, o evidencia de progresión histológica o aumento de la anaplasia en el tumor);
    • Nota: Dada la dificultad de diferenciar la verdadera progresión de la pseudoprogresión, el declive clínico por sí solo, en ausencia de confirmación radiográfica o histológica de la progresión, no será suficiente para la definición de enfermedad progresiva en las primeras 12 semanas después de completar la quimiorradioterapia concurrente.

  • Para pacientes con glioma de grado III o IV de la OMS y enfermedad progresiva >= 12 semanas después de completar la quimiorradioterapia, la progresión se puede definir mediante el siguiente conjunto de criterios:

    • Nueva lesión realzada con contraste fuera del campo de radiación con dosis decrecientes, estables o crecientes de corticosteroides
    • Aumento >= 25 % en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares entre la primera exploración posterior a la radioterapia, o una exploración posterior con un tamaño tumoral más pequeño, y la exploración a las 12 semanas o más tarde con dosis estables o crecientes de corticosteroides
    • Para los pacientes que reciben terapia antiangiogénica, el aumento significativo en T2/recuperación de la inversión atenuada por fluidos (FLAIR) lesión sin realce también puede considerarse enfermedad progresiva; el aumento de T2/FLAIR debe haber ocurrido con el paciente con dosis estables o crecientes de corticosteroides en comparación con la exploración inicial o la mejor respuesta después del inicio de la terapia y no debe ser el resultado de eventos comórbidos (p. ej., efectos de la radioterapia, desmielinización, lesión isquémica, infección, convulsiones, cambios posoperatorios u otros efectos del tratamiento)
    • Nota: El deterioro clínico por sí solo no es atribuible a la medicación concurrente o las condiciones comórbidas es suficiente para declarar la progresión en el tratamiento actual, pero no para ingresar a un ensayo clínico por recurrencia.

  • Para los pacientes con glioma de grado II de la OMS, la progresión se define por cualquiera de los siguientes:

    • Desarrollo de nuevas lesiones o aumento del realce (evidencia radiológica de transformación maligna)
    • Un aumento del 25 % de la lesión sin realce T2 o FLAIR con dosis estables o crecientes de corticosteroides en comparación con la exploración inicial o la mejor respuesta después del inicio de la terapia, no atribuible al efecto de la radiación o a eventos comórbidos
• Para sujetos con enfermedad extracraneal, deben tener al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como >= 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto >= 15 mm) con cálculo tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) o >= 10 mm con calibradores mediante examen clínico O al menos una lesión (medible y/o no medible) que pueda evaluarse con precisión mediante TC/RMN/radiografía del dolor/ examen clínico al inicio y visitas de seguimiento
• Los sujetos deben tener cáncer progresivo al momento de ingresar al estudio; se permiten terapias experimentales previas (no aprobadas por la FDA) (que no sean medicamentos que comparten el mismo objetivo) e inmunoterapias; los pacientes no deben haber recibido estas terapias durante 30 días o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea menor) antes del inicio del tratamiento del estudio; las toxicidades de estas terapias deberían haberse recuperado a =< grado 1, con la excepción del grado 2 crónico estable que no se superpone con las supuestas toxicidades de olaparib
• Mujer/hombre mayor de edad >= 18 años. Esto se debe a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de olaparib en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Leucocitos >= 3000/mcL (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser = < 5 x ULN (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Depuración de creatinina estimada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault de >= 51 ml/min (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida >= 16 semanas
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Sin tratamiento previo con el fármaco de estudio específico asignado o cualquier otro inhibidor de PARP
• Se permite la radioterapia previa; los pacientes no deben haber recibido radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Se espera que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio; posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1; posmenopáusica se define como uno o más de los siguientes:

  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
  • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año
  • Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación
  • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Los pacientes varones y sus parejas, que son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos en combinación, durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. para prevenir el embarazo en una pareja

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión
• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Inscripción previa en el presente estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días o cinco semividas del fármaco (lo que sea menor) antes del inicio del tratamiento del estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)
• Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP, incluido olaparib
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
• Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma endometrial grado 1 u otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratada curativamente sin evidencia de enfermedad durante >= 5 años; las pacientes con antecedentes de cáncer de mama triple negativo localizado pueden ser elegibles, siempre que hayan completado su quimioterapia adyuvante más de tres años antes del registro y que la paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica
• Electrocardiograma (ECG) en reposo con intervalo QT corregido (QTc) > 470 ms o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo); el período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas; debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia de información sobre medicamentos que se actualice con frecuencia; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• El uso concomitante de conocidos fuertes (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo); el período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes; debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia de información sobre medicamentos que se actualice con frecuencia; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Toxicidades persistentes causadas por una terapia previa contra el cáncer; las toxicidades deberían haberse recuperado a =< grado 1, excluyendo la alopecia y la toxicidad crónica estable de grado 2 que no se superpone con las supuestas toxicidades de olaparib
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas; no se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales; el paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio si estos se iniciaron al menos 4 semanas antes del tratamiento; pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días; Los pacientes con metástasis cerebrales no controladas conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio; los efectos de las cirugías deberían haberse recuperado a =< grado 1, con la excepción del grado 2 crónico estable que no se superpone con las supuestas toxicidades de olaparib
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada; los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) exploración o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado y limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio
• Mujeres que están amamantando activamente
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con Olaparib; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto; antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib
• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C) debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)
• Transfusiones de sangre completa en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con olaparib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con olaparib.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mielógena aguda (AML), o características sugestivas de MDS/AML