Olaparib i behandling av pasienter med avansert gliom, kolangiokarsinom eller solide svulster med IDH1- eller IDH2-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må være i stand til å forstå arten av denne utprøvingen og gi skriftlig informert samtykke, før eventuelle studiespesifikke prosedyrer; Pasienter med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en nær omsorgsperson eller juridisk autorisert representant (LAR) kan anses som kvalifisert for denne studien etter den behandlende legens skjønn, forutsatt at legen er rimelig sikker på at de mulige risikoene og fordelene ved studien er klare og at pasienten vil ta stoffet som foreskrevet
• Pasienter må diagnostiseres med et gliom, kolangiokarsinom eller annen solid ondartet svulst som har utviklet seg til tross for standardbehandling, eller som det ikke finnes noen effektiv standardterapi for, med biopsibekreftet bevis på en IDH1- eller IDH2-mutasjon assosiert med neomorf aktivitet til de kodede proteinene; Pasienter må ha IDH1- eller IDH2-mutasjon som må påvises i et klinisk akkreditert laboratorium ved hjelp av en Food and Drug Administration (FDA)-godkjent molekylær test eller en validert deoksyribonukleinsyre (DNA)-basert analyse utført i en klinisk laboratorieforbedring (CLIA) -sertifisert laboratorium; bare spesifikke mutasjoner som fører til en neomorf fenotype vil være kvalifisert for registrering, og inkluderer IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C og R132H; IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K
• Pasienter må ha svulster fastslått å være lett tilgjengelige for biopsi og må være villige til å ta seriebiopsier (med en tredje biopsi ved bevis på sykdomsprogresjon); i tilfelle av flere lesjoner, vil tumorbiopsier bli utført på det mest tilgjengelige sykdomsstedet; alle mulige forholdsregler for å unngå komplikasjoner vil bli tatt, inkludert diskusjoner i tverrfaglige møter, om nødvendig; pasienter påvirket av gliom vil ikke bli vurdert for studiebiopsier
• Pasienter må være villige til å ta ekstra blodprøver for korrelative studier
• Personer med ekstrakraniell sykdom må ha evaluerbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 (RECIST v1.1); forsøkspersoner berørt av gliom må ha evaluerbar sykdom i henhold til Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO) kriterier

• For personer med gliom er spesifikke inklusjonskriterier som følger:

  • Sykdommen skal være tilbakevendende eller transformert gliom; forsøkspersoner må ikke ha hatt tidligere kirurgi (biopsi tillatt) eller strålebehandling innen 3 uker etter påmelding
  • Det må være en forsterkende komponent av sykdom, som evaluert på magnetisk resonansavbildning (MRI) før behandling.

  • For pasienter med Verdens helseorganisasjon (WHO) grad III eller IV gliom og progressiv sykdom < 12 uker etter fullført kjemoradioterapi, kan progresjon defineres av følgende sett med kriterier:

    • Ny forbedring utenfor strålingsfeltet (utover høydoseområdet eller 80 % isodoselinje)
    • Hvis det er utvetydige bevis på levedyktig tumor ved histopatologisk prøvetaking (f.eks. solide tumorområder. dvs. > 70 % tumorcellekjerner i områder), høy eller progressiv økning i MIB-1-proliferasjonsindeks sammenlignet med tidligere biopsi, eller bevis for histologisk progresjon eller økt anaplasi i tumor);
    • Merk: Gitt vanskeligheten med å skille sann progresjon fra pseudoprogresjon, vil klinisk nedgang alene, i fravær av radiografisk eller histologisk bekreftelse av progresjon, ikke være tilstrekkelig for å definere progressiv sykdom i de første 12 ukene etter fullføring av samtidig kjemoradioterapi

  • For pasienter med WHO grad III eller IV gliom og progressiv sykdom >= 12 uker etter fullført kjemoradioterapi, kan progresjon defineres av følgende sett med kriterier:

    • Ny kontrastforsterkende lesjon utenfor strålefeltet ved avtagende, stabile eller økende doser av kortikosteroider
    • Økning med >= 25 % i summen av produktene av perpendikulære diametre mellom den første skanningen etter strålebehandling, eller en påfølgende skanning med mindre tumorstørrelse, og skanningen ved 12 uker eller senere ved stabile eller økende doser av kortikosteroider
    • For pasienter som mottar antiangiogene terapi, kan signifikant økning i T2/væskedempet inversjonsrestitusjon (FLAIR) ikke-forsterkende lesjon også betraktes som progressiv sykdom; den økte T2/FLAIR må ha oppstått med pasienten på stabile eller økende doser av kortikosteroider sammenlignet med baseline-skanning eller beste respons etter oppstart av behandling og ikke være et resultat av komorbide hendelser (f.eks. effekter av strålebehandling, demyelinisering, iskemisk skade, infeksjon, anfall, postoperative endringer eller andre behandlingseffekter)
    • Merk: Klinisk forverring alene kan ikke tilskrives samtidig medisinering eller komorbide tilstander er tilstrekkelig til å erklære progresjon på nåværende behandling, men ikke for å starte en klinisk studie for tilbakefall

  • For pasienter med WHO grad II gliomprogresjon er definert av ett av følgende:

    • Utvikling av nye lesjoner eller økning av forbedring (radiologiske bevis på ondartet transformasjon)
    • En 25 % økning av den ikke-forsterkende T2- eller FLAIR-lesjonen ved stabile eller økende doser av kortikosteroider sammenlignet med baseline-skanning eller beste respons etter oppstart av behandling, som ikke kan tilskrives strålingseffekt eller komorbide hendelser
• For personer med ekstrakraniell sykdom, må de ha minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som >= 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse >= 15 mm) med beregnet tomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) eller >= 10 mm med skyvelære ved klinisk undersøkelse ELLER minst én lesjon (målbar og/eller ikke-målbar) som kan vurderes nøyaktig ved CT/MR/smerterøntgen/ klinisk undersøkelse ved baseline og oppfølgingsbesøk
• Emner må ha progressiv kreft ved studiestart; tidligere eksperimentelle (ikke-FDA-godkjente) terapier (annet enn legemidler som deler samme mål) og immunterapier er tillatt; pasienter må ikke ha mottatt disse behandlingene i 30 dager eller fem halveringstider av legemidlet (den som er kortere) før oppstart av studiebehandlingen; toksisiteter fra disse terapiene burde ha kommet seg til =< grad 1, med unntak av stabil kronisk grad 2 som ikke overlapper med antatt toksisitet av olaparib
• Kvinne/mann i alderen >= 18 år. Dette er fordi ingen doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for bruk av olaparib hos pasienter < 18 år, barn er ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2 (Karnofsky >= 50 %)
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Leukocytter >= 3000/mcL (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være = < 5 x ULN (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Kreatininclearance estimert ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen på >= 51 ml/min (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Pasienter må ha forventet levealder >= 16 uker
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
• Ingen tidligere behandling med det spesifikke tildelte studiemedikamentet eller noen annen PARP-hemmer
• Forutgående strålebehandling er tillatt; Pasienter skal ikke ha fått strålebehandling innen 3 uker før oppstart av studiebehandling

• Kvinner i fertil alder forventes å bruke svært effektiv prevensjon under studien og i 1 måned etter siste dose av studiemedikamentet; postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1; postmenopausal er definert som ett eller flere av følgende:

  • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
  • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
  • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 1 år siden
  • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon
  • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Mannlige pasienter og deres partnere, som er seksuelt aktive og i fertil alder, må godta bruken av to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon, i løpet av studiebehandlingsperioden og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) for å forhindre graviditet hos en partner

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter bør ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt
• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
• Tidligere påmelding i denne studien
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 30 dagene eller fem halveringstider av legemidlet (den som er kortere) før oppstart av studiebehandlingen (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C)
• Eventuell tidligere behandling med PARP-hemmer, inkludert olaparib
• Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker før studiebehandlingen
• Annen malignitet i løpet av de siste 5 årene unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, grad 1 endometriekarsinom, eller andre solide svulster inkludert lymfomer (uten benmargspåvirkning) kurativt behandlet uten tegn på sykdom i >= 5 år; Pasienter med en historie med lokalisert trippel negativ brystkreft kan være kvalifisert, forutsatt at de fullførte adjuvant kjemoterapi mer enn tre år før registrering, og at pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom
• Hvile-elektrokardiogram (EKG) med korrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil); den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker; fordi listene over disse midlene stadig endres, er det viktig å regelmessig konsultere en hyppig oppdatert referanse for legemiddelinformasjon; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil); den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler; fordi listene over disse midlene stadig endres, er det viktig å regelmessig konsultere en hyppig oppdatert referanse for legemiddelinformasjon; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Vedvarende toksisitet forårsaket av tidligere kreftbehandling; toksisiteter skal ha gjenvunnet til =< grad 1, unntatt alopecia og stabil kronisk grad 2 toksisitet som ikke overlapper med antatt toksisitet av olaparib
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML
• Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser; en skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig; pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien hvis disse ble startet minst 4 uker før behandling; pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha mottatt definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager; Pasienter med kjente ukontrollerte hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Større operasjon innen 2 uker etter start av studiebehandling; effekter fra operasjoner skulle ha kommet seg til =< grad 1, med unntak av stabil kronisk grad 2 som ikke overlapper med antatt toksisitet av olaparib
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon; eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning eller en hvilken som helst psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke og vil begrense overholdelse av studiekrav
• Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
• Kvinner som aktivt ammer
• Immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV); HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med Olaparib; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet; historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C) på grunn av risiko for å overføre infeksjonen gjennom blod eller andre kroppsvæsker
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
• Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før inntreden i studien (pakkede røde blodceller og blodplatetransfusjoner er akseptable)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi olaparib er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med olaparib, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med olaparib
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myelogen leukemi (AML), eller trekk som tyder på MDS/AML