Olaparib bij de behandeling van patiënten met gevorderd glioom, cholangiocarcinoom of solide tumoren met IDH1- of IDH2-mutaties

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten in staat zijn de aard van dit onderzoek te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, voorafgaand aan enige studiespecifieke procedures; patiënten met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een naaste verzorger of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) hebben, kunnen naar goeddunken van de behandelend arts in aanmerking komen voor dit onderzoek, op voorwaarde dat de arts er redelijk zeker van is dat de mogelijke risico's en voordelen van het onderzoek duidelijk zijn en dat de patiënt het medicijn zal innemen zoals voorgeschreven
• Proefpersonen moeten gediagnosticeerd zijn met een glioom, cholangiocarcinoom of andere solide kwaadaardige tumor die is gevorderd ondanks standaardtherapie, of waarvoor geen effectieve standaardtherapie bestaat, met door biopsie bevestigd bewijs van een IDH1- of IDH2-mutatie geassocieerd met neomorfe activiteit van de gecodeerde eiwitten; patiënten moeten een IDH1- of IDH2-mutatie hebben die moet worden gedetecteerd in een klinisch geaccrediteerd laboratorium met behulp van een door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde moleculaire test of een gevalideerde op deoxyribonucleïnezuur (DNA) gebaseerde assay uitgevoerd in een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) -gecertificeerd laboratorium; alleen specifieke mutaties die leiden tot een neomorf fenotype komen in aanmerking voor inschrijving, en omvatten IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C en R132H; IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K
• Patiënten moeten tumoren hebben waarvan is vastgesteld dat ze gemakkelijk toegankelijk zijn voor biopsie en moeten bereid zijn om seriële biopsieën te ondergaan (met een derde biopsie bij bewijs van ziekteprogressie); in het geval van meerdere laesies, zullen tumorbiopten worden uitgevoerd op de meest toegankelijke plaats van de ziekte; alle mogelijke voorzorgsmaatregelen worden genomen om complicaties te voorkomen, inclusief besprekingen in multidisciplinaire vergaderingen, indien nodig; patiënten met een glioom komen niet in aanmerking voor studiebiopten
• Patiënten moeten bereid zijn om extra bloedafname te ondergaan voor correlatieve onderzoeken
• Proefpersonen met extracraniale ziekte moeten een evalueerbare ziekte hebben volgens de responsevaluatiecriteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST v1.1); proefpersonen met glioom moeten een evalueerbare ziekte hebben op basis van Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO)-criteria

• Voor personen met een glioom zijn de specifieke opnamecriteria als volgt:

  • De ziekte moet een recidiverend of getransformeerd glioom zijn; proefpersonen mogen niet eerder zijn geopereerd (biopsie toegestaan) of bestraald binnen 3 weken na inschrijving
  • Er moet een versterkende component van de ziekte zijn, zoals geëvalueerd op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) voorafgaand aan de behandeling

  • Voor patiënten met glioom van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) graad III of IV en progressieve ziekte < 12 weken na voltooiing van chemoradiotherapie, kan progressie worden gedefinieerd aan de hand van de volgende reeks criteria:

    • Nieuwe verbetering buiten het stralingsveld (voorbij het hoge dosisgebied of 80% isodoselijn)
    • Als er ondubbelzinnig bewijs is van een levensvatbare tumor bij histopathologische bemonstering (bijv. solide tumorgebieden. d.w.z. > 70% tumorcelkernen in gebieden), hoge of progressieve toename van de MIB-1-proliferatie-index in vergelijking met eerdere biopsie, of bewijs voor histologische progressie of toegenomen anaplasie in de tumor);
    • Opmerking: Gezien de moeilijkheid om echte progressie te onderscheiden van pseudo-progressie, zal klinische achteruitgang alleen, bij afwezigheid van radiografische of histologische bevestiging van progressie, niet voldoende zijn voor de definitie van progressieve ziekte in de eerste 12 weken na voltooiing van gelijktijdige chemoradiotherapie.

  • Voor patiënten met WHO-glioom graad III of IV en progressieve ziekte >= 12 weken na voltooiing van chemoradiotherapie, kan progressie worden gedefinieerd aan de hand van de volgende reeks criteria:

    • Nieuwe contrastverhogende laesie buiten het stralingsveld bij afnemende, stabiele of toenemende doses corticosteroïden
    • Toename met >= 25% van de som van de producten van loodrechte diameters tussen de eerste scan na radiotherapie, of een volgende scan met een kleinere tumorgrootte, en de scan na 12 weken of later bij stabiele of toenemende doses corticosteroïden
    • Voor patiënten die antiangiogene therapie krijgen, kan een significante toename van T2/fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) niet-verbeterende laesie ook als progressieve ziekte worden beschouwd; de verhoogde T2/FLAIR moet zijn opgetreden bij de patiënt op stabiele of toenemende doses corticosteroïden in vergelijking met de uitgangsscan of de beste respons na het starten van de therapie en mag niet het gevolg zijn van comorbide gebeurtenissen (bijv. effecten van radiotherapie, demyelinisatie, ischemisch letsel, infectie, epileptische aanvallen, postoperatieve veranderingen of andere behandelingseffecten)
    • Opmerking: Klinische verslechtering alleen is niet toe te schrijven aan gelijktijdige medicatie of comorbide aandoeningen is voldoende om progressie van de huidige behandeling vast te stellen, maar niet om deel te nemen aan een klinische studie voor recidief

  • Voor patiënten met WHO-graad II glioom wordt progressie gedefinieerd door een van de volgende:

    • Ontwikkeling van nieuwe laesies of toename van verkleuring (radiologisch bewijs van kwaadaardige transformatie)
    • Een toename van 25% van de T2- of FLAIR-niet-aankleurende laesie bij stabiele of toenemende doses corticosteroïden in vergelijking met baseline-scan of beste respons na instelling van de therapie, niet toe te schrijven aan stralingseffect of comorbide gebeurtenissen
• Personen met een extracraniale ziekte moeten ten minste één laesie hebben, niet eerder bestraald, die nauwkeurig kan worden gemeten bij baseline als >= 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as moeten hebben >= 15 mm) met berekende tomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of >= 10 mm met schuifmaten door klinisch onderzoek OF ten minste één laesie (meetbaar en/of niet-meetbaar) die nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT/MRI/pijnröntgenfoto/ klinisch onderzoek bij baseline en vervolgbezoeken
• Proefpersonen moeten progressieve kanker hebben op het moment dat ze aan de studie beginnen; eerdere experimentele (niet door de FDA goedgekeurde) therapieën (anders dan geneesmiddelen die hetzelfde doelwit delen) en immunotherapieën zijn toegestaan; patiënten mogen deze therapieën niet hebben gekregen gedurende 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling; toxiciteiten van deze therapieën zouden moeten zijn hersteld tot =< graad 1, met uitzondering van stabiele chronische graad 2 die niet overlapt met veronderstelde toxiciteiten van olaparib
• Vrouw/man van >= 18 jaar. Dit komt omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van olaparib bij patiënten < 18 jaar. Kinderen zijn uitgesloten van deze studie, maar komen wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Hemoglobine >= 10,0 g/dL zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Leukocyten >= 3.000/mL (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze = moeten zijn < 5 x ULN (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Creatinineklaring geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking van >= 51 ml/min (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben >= 16 weken
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
• Geen eerdere behandeling met het specifiek toegewezen onderzoeksgeneesmiddel of een andere PARP-remmer
• Voorafgaande radiotherapie is toegestaan; patiënten mogen binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen radiotherapie hebben gekregen

• Van vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt verwacht dat ze zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1; postmenopauzaal wordt gedefinieerd als een of meer van de volgende:

  • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
  • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
  • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden
  • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
  • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Mannelijke patiënten en hun partners, die seksueel actief zijn en zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie, gedurende de periode dat ze de studiebehandeling ondergaan en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiegeneesmiddel(en). om zwangerschap bij een partner te voorkomen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
• Eerdere inschrijving in de huidige studie
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C)
• Elke eerdere behandeling met PARP-remmer, inclusief olaparib
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
• Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom of andere solide tumoren waaronder lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende >= 5 jaar; patiënten met een voorgeschiedenis van gelokaliseerde triple-negatieve borstkanker kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat ze hun adjuvante chemotherapie meer dan drie jaar voorafgaand aan registratie hebben voltooid en dat de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte
• Rust-elektrocardiogram (ECG) met gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 msec of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil); de vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken; omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte geneesmiddeleninformatiereferentie te raadplegen; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil); de vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen; omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte geneesmiddeleninformatiereferentie te raadplegen; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Aanhoudende toxiciteit veroorzaakt door eerdere kankertherapie; toxiciteiten zouden moeten zijn hersteld tot =< graad 1, met uitzondering van alopecia en stabiele chronische graad 2 toxiciteit die niet overlapt met veronderstelde toxiciteiten van olaparib
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML
• Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen; een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig; de patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen als hiermee ten minste 4 weken voor de behandeling is begonnen; patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen; patiënten met bekende ongecontroleerde hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling; effecten van operaties zouden moeten zijn hersteld tot =< graad 1, met uitzondering van stabiele chronische graad 2 die niet overlapt met veronderstelde toxiciteiten van olaparib
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie; voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt en de naleving van de studievereisten zou beperken
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren
• Vrouwen die actief borstvoeding geven
• Immuungecompromitteerde patiënten, bijv. patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV); HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met Olaparib; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product; voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib
• Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C) vanwege het risico van overdracht van de infectie via bloed of andere lichaamsvloeistoffen
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
• Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies zijn acceptabel)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat olaparib een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met olaparib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met olaparib
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML), of kenmerken die wijzen op MDS/AML