Olaparib dans le traitement des patients atteints de gliome avancé, de cholangiocarcinome ou de tumeurs solides avec mutations IDH1 ou IDH2

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent être en mesure de comprendre la nature de cet essai et de fournir un consentement éclairé écrit, avant toute procédure spécifique à l'étude ; les patients ayant une capacité de prise de décision altérée (IDMC) qui ont un soignant proche ou un représentant légal autorisé (LAR) peuvent être considérés comme éligibles pour cette étude à la discrétion du médecin traitant, à condition que le médecin soit raisonnablement sûr que les risques et les avantages possibles de l'étude sont clairs et que le patient prendra le médicament tel que prescrit
• Les sujets doivent être diagnostiqués avec un gliome, un cholangiocarcinome ou une autre tumeur maligne solide qui a progressé malgré un traitement standard, ou pour lesquels aucun traitement standard efficace n'existe, avec des preuves confirmées par biopsie d'une mutation IDH1 ou IDH2 associée à une activité néomorphique des protéines codées ; les patients doivent avoir une mutation IDH1 ou IDH2 qui doit être détectée dans un laboratoire clinique accrédité à l'aide d'un test moléculaire approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) ou d'un test validé à base d'acide désoxyribonucléique (ADN) effectué dans le cadre d'une modification d'amélioration du laboratoire clinique (CLIA) -laboratoire certifié; seules les mutations spécifiques qui conduisent à un phénotype néomorphe seront éligibles pour l'inscription, et incluent IDH1 : R132V, R132G, R132S, R132L, R132C et R132H ; IDH2 : R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K
• Les patients doivent avoir des tumeurs déterminées comme étant facilement accessibles pour la biopsie et doivent être disposés à subir des biopsies en série (avec une troisième biopsie en cas de preuve de progression de la maladie) ; en cas de lésions multiples, des biopsies tumorales seront réalisées sur le site le plus accessible de la maladie ; toutes les précautions possibles pour éviter les complications seront prises, y compris des discussions en réunions multidisciplinaires, si nécessaire ; les patients atteints de gliome ne seront pas pris en compte pour les biopsies de l'étude
• Les patients doivent être disposés à subir des prélèvements sanguins supplémentaires pour des études corrélatives
• Les sujets atteints d'une maladie extracrânienne doivent avoir une maladie évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1); les sujets atteints de gliome doivent avoir une maladie évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les critères de neuro-oncologie (RANO)

• Pour les sujets atteints de gliome, les critères d'inclusion spécifiques sont les suivants :

  • La maladie doit être un gliome récurrent ou transformé ; les sujets ne doivent pas avoir subi d'intervention chirurgicale (biopsie autorisée) ou de radiothérapie dans les 3 semaines suivant l'inscription
  • Il doit y avoir une composante améliorante de la maladie, telle qu'évaluée par l'imagerie par résonance magnétique (IRM) avant le traitement

  • Pour les patients atteints d'un gliome de grade III ou IV de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et d'une maladie évolutive < 12 semaines après la fin de la chimioradiothérapie, la progression peut être définie par l'ensemble de critères suivant :

    • Nouvelle amélioration en dehors du champ de rayonnement (au-delà de la région à forte dose ou de la ligne d'isodose à 80 %)
    • S'il existe des preuves sans équivoque de tumeur viable sur l'échantillonnage histopathologique (par exemple, des zones de tumeur solide. c'est-à-dire > 70 % de noyaux de cellules tumorales dans certaines zones), augmentation élevée ou progressive de l'indice de prolifération de MIB-1 par rapport à une biopsie antérieure, ou preuve d'une progression histologique ou d'une augmentation de l'anaplasie dans la tumeur) ;
    • Remarque : Étant donné la difficulté de différencier la véritable progression de la pseudo-progression, le déclin clinique seul, en l'absence de confirmation radiographique ou histologique de la progression, ne sera pas suffisant pour définir une maladie progressive dans les 12 premières semaines suivant la fin de la chimioradiothérapie concomitante.

  • Pour les patients atteints d'un gliome de grade III ou IV de l'OMS et d'une maladie évolutive >= 12 semaines après la fin de la chimioradiothérapie, la progression peut être définie par l'ensemble de critères suivant :

    • Nouvelle lésion de contraste en dehors du champ de rayonnement à des doses décroissantes, stables ou croissantes de corticostéroïdes
    • Augmentation de >= 25 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires entre le premier scanner post-radiothérapie, ou un scanner ultérieur avec une taille de tumeur plus petite, et le scanner à 12 semaines ou plus tard avec des doses stables ou croissantes de corticostéroïdes
    • Pour les patients recevant un traitement anti-angiogénique, une augmentation significative de la lésion non rehaussée par la récupération par inversion atténuée en T2/liquide (FLAIR) peut également être considérée comme une maladie évolutive ; l'augmentation de T2/FLAIR doit s'être produite chez le patient recevant des doses stables ou croissantes de corticostéroïdes par rapport à la scintigraphie initiale ou à la meilleure réponse après le début du traitement et ne pas être le résultat d'événements comorbides (par exemple, effets de la radiothérapie, démyélinisation, lésion ischémique, infection, convulsions, changements postopératoires ou autres effets du traitement)
    • Remarque : la détérioration clinique seule n'est pas attribuable à des médicaments concomitants ou à des conditions comorbides est suffisante pour déclarer une progression sous le traitement actuel, mais pas pour participer à un essai clinique en cas de récidive

  • Pour les patients atteints de gliome de grade II de l'OMS, la progression est définie par l'un des éléments suivants :

    • Développement de nouvelles lésions ou augmentation du rehaussement (preuve radiologique de transformation maligne)
    • Une augmentation de 25 % de la lésion non rehaussée T2 ou FLAIR à des doses stables ou croissantes de corticostéroïdes par rapport à l'examen initial ou à la meilleure réponse après le début du traitement, non attribuable à l'effet des rayonnements ou à des événements comorbides
• Pour les sujets atteints d'une maladie extracrânienne, ils doivent avoir au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme >= 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court >= 15 mm) avec calcul tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ou >= 10 mm au pied à coulisse par examen clinique OU au moins une lésion (mesurable et/ou non mesurable) pouvant être évaluée avec précision par TDM/IRM/radiographie de la douleur/ examen clinique au départ et visites de suivi
• Les sujets doivent avoir un cancer évolutif au moment de l'entrée dans l'étude ; les thérapies expérimentales antérieures (non approuvées par la FDA) (autres que les médicaments qui partagent la même cible) et les immunothérapies sont autorisées ; les patients ne doivent pas avoir reçu ces thérapies pendant 30 jours ou cinq demi-vies du médicament (selon la période la plus courte) avant le début du traitement à l'étude ; les toxicités de ces thérapies devraient avoir récupéré à =< grade 1, à l'exception du grade 2 chronique stable qui ne chevauche pas les toxicités présumées de l'olaparib
• Femme/homme d'âge >= 18 ans. En effet, aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'olaparib chez les patients de moins de 18 ans. Les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Hémoglobine > 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Leucocytes> = 3 000/mcL (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Numération plaquettaire > 100 x 10^9/L (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être = < 5 x LSN (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault >= 51 mL/min (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Les patients doivent avoir une espérance de vie >= 16 semaines
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Aucun traitement antérieur avec le médicament à l'étude spécifique assigné ou tout autre inhibiteur de PARP
• Une radiothérapie antérieure est autorisée ; les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude

• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1 ; la postménopause est définie comme un ou plusieurs des éléments suivants :

  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
  • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
  • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an
  • Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
  • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les patients de sexe masculin et leurs partenaires, qui sont sexuellement actifs et en âge de procréer, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces en association, tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude. pour prévenir la grossesse chez un partenaire

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas entrer dans l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
• Inscription antérieure dans la présente étude
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 30 derniers jours ou cinq demi-vies du médicament (la plus courte des deux) avant le début du traitement à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C)
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib
• Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude
• Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1 ou autres tumeurs solides, y compris les lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traitée curativement sans signe de maladie depuis >= 5 ans ; les patientes ayant des antécédents de cancer du sein triple négatif localisé peuvent être éligibles, à condition qu'elles aient terminé leur chimiothérapie adjuvante plus de trois ans avant l'enregistrement et que la patiente ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique
• Électrocardiogramme (ECG) au repos avec intervalle QT corrigé (QTc) > 470 msec ou antécédents familiaux de syndrome du QT long
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil); la période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines ; les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement un référentiel d'information sur les médicaments fréquemment mis à jour ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, efavirenz, modafinil); la période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents ; les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement un référentiel d'information sur les médicaments fréquemment mis à jour ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Toxicités persistantes causées par un traitement anticancéreux antérieur ; les toxicités doivent avoir récupéré à =< grade 1, à l'exclusion de l'alopécie et de la toxicité chronique stable de grade 2 qui ne chevauche pas les toxicités présumées de l'olaparib
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées ; un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire ; le patient peut recevoir une dose stable de corticoïdes avant et pendant l'étude si ceux-ci ont été débutés au moins 4 semaines avant le traitement ; les patients présentant une compression de la moelle épinière, à moins qu'ils ne soient considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours ; les patients présentant des métastases cérébrales non contrôlées connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements neurologiques et d'autres événements indésirables
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude ; les effets des chirurgies devraient avoir récupéré à =< grade 1, à l'exception du grade 2 chronique stable qui ne chevauche pas les toxicités présumées de l'olaparib
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée ; les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé et limiterait le respect des exigences de l'étude
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Femmes qui allaitent activement
• Patients immunodéprimés, par exemple, patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH); Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec Olaparib ; en outre, ces patients présentent un risque accru d'infections létales lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit ; antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'olaparib
• Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. hépatite B ou C) en raison du risque de transmission de l'infection par le sang ou d'autres liquides organiques
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
• Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'olaparib est un agent pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'olaparib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'olaparib
• Patients atteints d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou présentant des signes évocateurs d'un SMD/LAM