Olaparib w leczeniu pacjentów z zaawansowanym glejakiem, rakiem dróg żółciowych lub guzami litymi z mutacjami IDH1 lub IDH2

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć naturę tego badania i wyrazić pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem; pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają bliskiego opiekuna lub przedstawiciela prawnego (LAR), mogą zostać uznani za kwalifikujących się do tego badania według uznania lekarza prowadzącego, pod warunkiem, że lekarz ma wystarczającą pewność, że możliwe ryzyko i korzyści wynikające z badania są jasne i że pacjent będzie przyjmował lek zgodnie z zaleceniami
• U osobników należy zdiagnozować glejaka, raka dróg żółciowych lub inny lity nowotwór złośliwy, który postępuje pomimo standardowej terapii lub dla którego nie istnieje skuteczna standardowa terapia, z potwierdzonym biopsją dowodem mutacji IDH1 lub IDH2 związanej z aktywnością neomorficzną kodowanych białek; pacjenci muszą mieć mutację IDH1 lub IDH2, która musi zostać wykryta w akredytowanym laboratorium klinicznym przy użyciu testu molekularnego zatwierdzonego przez Food and Drug Administration (FDA) lub zwalidowanego testu opartego na kwasie dezoksyrybonukleinowym (DNA) przeprowadzonego w Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) -certyfikowane laboratorium; tylko określone mutacje prowadzące do fenotypu neomorficznego będą kwalifikować się do rejestracji i obejmują IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C i R132H; IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K
• Pacjenci muszą mieć określone guzy, które są łatwo dostępne do biopsji i muszą być chętni na seryjne biopsje (z trzecią biopsją po stwierdzeniu progresji choroby); w przypadku zmian mnogich biopsje guza zostaną wykonane w najbardziej dostępnym miejscu zmiany chorobowej; zostaną podjęte wszelkie możliwe środki ostrożności w celu uniknięcia komplikacji, w tym w razie potrzeby dyskusje na spotkaniach multidyscyplinarnych; pacjenci dotknięci glejakiem nie będą brani pod uwagę w przypadku biopsji w ramach badania
• Pacjenci muszą być gotowi poddać się dodatkowemu pobraniu krwi do badań korelacyjnych
• Pacjenci z chorobą pozaczaszkową muszą mieć chorobę dającą się ocenić według Kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1); osoby dotknięte glejakiem muszą mieć chorobę dającą się ocenić na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w kryteriach neuro-onkologicznych (RANO)

• W przypadku pacjentów z glejakiem szczegółowe kryteria włączenia są następujące:

  • Chorobą powinien być nawracający lub przekształcony glejak; osoby nie mogły mieć wcześniejszej operacji (dozwolona biopsja) ani radioterapii w ciągu 3 tygodni od włączenia
  • Musi istnieć element wzmacniający chorobę, jak oceniono na obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przed leczeniem

  • U pacjentów z glejakiem stopnia III lub IV Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i postępującą chorobą < 12 tygodni po zakończeniu chemioradioterapii progresję można określić na podstawie następującego zestawu kryteriów:

    • Nowe wzmocnienie poza polem promieniowania (poza obszarem wysokiej dawki lub linią izodozy 80%)
    • Jeśli istnieją jednoznaczne dowody na żywotny guz w próbkach histopatologicznych (np. tj. > 70% jąder komórek nowotworowych w obszarach), wysoki lub postępujący wzrost wskaźnika proliferacji MIB-1 w porównaniu z wcześniejszą biopsją lub dowody na progresję histologiczną lub zwiększoną anaplazję w guzie);
    • Uwaga: Biorąc pod uwagę trudność w odróżnieniu rzeczywistej progresji od pseudoprogresji, sam spadek kliniczny, przy braku radiologicznego lub histologicznego potwierdzenia progresji, nie wystarczy do zdefiniowania progresji choroby w ciągu pierwszych 12 tygodni po zakończeniu równoczesnej chemioradioterapii

  • U pacjentów z glejakiem stopnia III lub IV wg WHO i postępującą chorobą >= 12 tygodni po zakończeniu chemioradioterapii progresję można określić na podstawie następującego zestawu kryteriów:

    • Nowa zmiana wzmacniająca kontrast poza polem napromieniania po zmniejszeniu, ustabilizowaniu lub zwiększeniu dawki kortykosteroidów
    • Wzrost o >= 25% sumy iloczynów prostopadłych średnic między pierwszym skanem po radioterapii lub kolejnym skanem z mniejszym rozmiarem guza a skanem w 12 tyg. lub później na stałych lub rosnących dawkach kortykosteroidów
    • W przypadku pacjentów otrzymujących terapię antyangiogenną znaczny wzrost nienasilających się zmian T2/fluid atenuated inversion recovery (FLAIR) można również uznać za postępującą chorobę; zwiększone T2/FLAIR musiało wystąpić u pacjenta stosującego stałe lub zwiększające się dawki kortykosteroidów w porównaniu ze skanem wyjściowym lub najlepszą odpowiedzią po rozpoczęciu leczenia i nie mogło być wynikiem zdarzeń współistniejących (np. skutków radioterapii, demielinizacji, urazu niedokrwiennego, infekcja, drgawki, zmiany pooperacyjne lub inne skutki leczenia)
    • Uwaga: samo pogorszenie stanu klinicznego nie jest spowodowane równoczesnym przyjmowaniem leków lub chorobami współistniejącymi i jest wystarczające do stwierdzenia progresji obecnego leczenia, ale nie do włączenia do badania klinicznego z powodu nawrotu

  • W przypadku pacjentów z glejakiem stopnia II według klasyfikacji WHO progresja glejaka jest definiowana przez jedno z następujących kryteriów:

    • Rozwój nowych zmian lub wzrost wzmocnienia (radiologiczne dowody transformacji złośliwej)
    • Zwiększenie o 25% niewzmacniającej się zmiany T2 lub FLAIR przy stałych lub rosnących dawkach kortykosteroidów w porównaniu ze skanem wyjściowym lub najlepszą odpowiedzią po rozpoczęciu terapii, niezwiązane z działaniem promieniowania lub zdarzeniami współistniejącymi
• Osoby z chorobą pozaczaszkową muszą mieć co najmniej jedną zmianę, wcześniej nienaświetlaną, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako >= 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś >= 15 mm) za pomocą obliczonej tomografia komputerowa (CT) lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub >= 10 mm suwmiarką na podstawie badania klinicznego LUB co najmniej jedna zmiana (mierzalna i/lub niemierzalna), którą można dokładnie ocenić za pomocą CT/MRI/bólu na zdjęciu rentgenowskim/ badanie kliniczne na początku badania i wizyty kontrolne
• Uczestnicy muszą mieć postępujący rak w momencie przystąpienia do badania; dozwolone są wcześniejsze eksperymentalne (niezatwierdzone przez FDA) terapie (inne niż leki o tym samym celu) i immunoterapie; pacjenci nie mogli otrzymywać tych terapii przez 30 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; toksyczność tych terapii powinna powrócić do =< stopnia 1, z wyjątkiem stabilnego przewlekłego stopnia 2, który nie pokrywa się z przypuszczalną toksycznością olaparybu
• Kobieta/mężczyzna w wieku >= 18 lat. Wynika to z faktu, że obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania olaparybu u pacjentów w wieku < 18 lat. Dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Hemoglobina >= 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Leukocyty >= 3000/ml (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą być = < 5 x GGN (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Klirens kreatyniny oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta >= 51 ml/min (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić >= 16 tygodni
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
• Brak wcześniejszego leczenia konkretnym przypisanym badanym lekiem lub jakimkolwiek innym inhibitorem PARP
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia; pacjenci nie mogli otrzymywać radioterapii w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Oczekuje się, że kobiety w wieku rozrodczym będą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; po menopauzie lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę w przypadku kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1; okres pomenopauzalny definiuje się jako jeden lub więcej z poniższych:

  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki
  • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Pacjenci płci męskiej i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków). zapobiegać ciąży u partnera

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia jest spełnione
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 30 dni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C)
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium stopnia 1, stopnia 1 lub innych guzów litych, w tym chłoniaków (bez zajęcie szpiku kostnego) leczone wyleczalnie bez objawów choroby przez >= 5 lat; pacjentki z miejscowym potrójnie negatywnym rakiem piersi w wywiadzie mogą się kwalifikować, pod warunkiem, że ukończyły chemioterapię uzupełniającą ponad trzy lata przed rejestracją oraz że pacjentka nie ma nawrotu choroby ani przerzutów
• Spoczynkowy elektrokardiogram (EKG) ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 470 ms lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil); wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem olaparybu wynosi 2 tygodnie; ponieważ wykazy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej informacji o lekach; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil); wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem olaparybu wynosi 5 tygodni dla enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków; ponieważ wykazy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej informacji o lekach; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Utrzymująca się toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową; toksyczność powinna powrócić do =< stopnia 1, z wyłączeniem łysienia i stabilnej przewlekłej toksyczności stopnia 2, która nie pokrywa się z przypuszczalną toksycznością olaparybu
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu; skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany; pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed badaniem iw jego trakcie, jeśli rozpoczęto je co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem; pacjentów z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali definitywne leczenie z tego powodu i potwierdzono klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni; pacjenci ze stwierdzonymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; efekty operacji powinny powrócić do =< stopnia 1, z wyjątkiem stabilnego przewlekłego stopnia 2, który nie pokrywa się z przypuszczalną toksycznością olaparybu
• Pacjenci, których ryzyko medyczne jest niskie ze względu na poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcję; przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które zabrania uzyskania świadomej zgody i ograniczałoby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
• Kobiety aktywnie karmiące piersią
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z olaparybem; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu; historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)
• Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki olaparybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona olaparybem
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub ostrą białaczką szpikową (AML) lub cechami sugerującymi MDS/AML