Olaparib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Gliom, Cholangiokarzinom oder soliden Tumoren mit IDH1- oder IDH2-Mutationen

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen in der Lage sein, die Art dieser Studie zu verstehen und vor allen studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben; Patienten mit beeinträchtigter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die eine enge Bezugsperson oder einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) haben, können nach Ermessen des behandelnden Arztes als für diese Studie geeignet angesehen werden, vorausgesetzt, der Arzt ist sich einigermaßen sicher, dass die möglichen Risiken und Vorteile der Studie gegeben sind eindeutig sind und dass der Patient das Medikament wie verordnet einnehmen wird
• Bei den Probanden muss ein Gliom, Cholangiokarzinom oder ein anderer solider bösartiger Tumor diagnostiziert werden, der trotz Standardtherapie fortgeschritten ist oder für den es keine wirksame Standardtherapie gibt, mit durch Biopsie bestätigtem Nachweis einer IDH1- oder IDH2-Mutation, die mit einer neomorphen Aktivität der codierten Proteine ​​verbunden ist; Patienten müssen eine IDH1- oder IDH2-Mutation haben, die in einem klinisch akkreditierten Labor mit einem von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Molekulartest oder einem validierten, auf Desoxyribonukleinsäure (DNA) basierenden Assay nachgewiesen werden muss, der in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) durchgeführt wird. -zertifiziertes Labor; nur spezifische Mutationen, die zu einem neomorphen Phänotyp führen, kommen für die Registrierung infrage, und umfassen IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C und R132H; IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K
• Die Patienten müssen Tumore haben, von denen festgestellt wurde, dass sie für eine Biopsie leicht zugänglich sind, und sie müssen bereit sein, serielle Biopsien durchführen zu lassen (mit einer dritten Biopsie bei Anzeichen einer Krankheitsprogression); im Falle mehrerer Läsionen werden Tumorbiopsien an der am besten zugänglichen Krankheitsstelle durchgeführt; Es werden alle möglichen Vorkehrungen getroffen, um Komplikationen zu vermeiden, einschließlich Diskussionen in multidisziplinären Sitzungen, falls erforderlich; Patienten, die von Gliom betroffen sind, werden nicht für Studienbiopsien in Betracht gezogen
• Die Patienten müssen bereit sein, sich für korrelative Studien einer zusätzlichen Blutentnahme zu unterziehen
• Patienten mit extrakranieller Erkrankung müssen eine auswertbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) aufweisen; Patienten, die von Gliom betroffen sind, müssen eine auswertbare Krankheit nach den Kriterien der Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO) aufweisen

• Für Probanden mit Gliom lauten die spezifischen Einschlusskriterien wie folgt:

  • Die Krankheit sollte ein rezidivierendes oder transformiertes Gliom sein; Die Probanden dürfen sich innerhalb von 3 Wochen nach der Registrierung keiner vorherigen Operation (Biopsie erlaubt) oder Strahlentherapie unterzogen haben
  • Es muss eine verstärkende Komponente der Krankheit vorliegen, wie in der Magnetresonanztomographie (MRT) vor der Behandlung bewertet

  • Bei Patienten mit Gliom Grad III oder IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und progredienter Erkrankung < 12 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie kann die Progression anhand der folgenden Kriterien definiert werden:

    • Neue Verstärkung außerhalb des Strahlungsfeldes (jenseits des Hochdosisbereichs oder der 80-%-Isodosenlinie)
    • Wenn es eindeutige Hinweise auf einen lebensfähigen Tumor bei histopathologischen Proben gibt (z. B. solide Tumorbereiche. d. h. > 70 % Tumorzellkerne in Bereichen), hoher oder fortschreitender Anstieg des MIB-1-Proliferationsindex im Vergleich zu einer vorherigen Biopsie oder Hinweise auf histologische Progression oder verstärkte Anaplasie im Tumor);
    • Hinweis: Angesichts der Schwierigkeit, eine echte Progression von einer Pseudoprogression zu unterscheiden, reicht ein klinischer Rückgang allein ohne röntgenologische oder histologische Bestätigung der Progression nicht aus, um eine progressive Erkrankung in den ersten 12 Wochen nach Abschluss einer gleichzeitigen Radiochemotherapie zu definieren

  • Bei Patienten mit Gliom WHO-Grad III oder IV und progredienter Erkrankung >= 12 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie kann die Progression anhand der folgenden Kriterien definiert werden:

    • Neue kontrastverstärkende Läsion außerhalb des Bestrahlungsfeldes bei abnehmender, stabiler oder steigender Dosis von Kortikosteroiden
    • Zunahme um >= 25 % der Summe der Produkte senkrechter Durchmesser zwischen dem ersten Scan nach der Strahlentherapie oder einem nachfolgenden Scan mit kleinerer Tumorgröße und dem Scan nach 12 Wochen oder später bei stabilen oder steigenden Kortikosteroiddosen
    • Bei Patienten, die eine antiangiogene Therapie erhalten, kann auch ein signifikanter Anstieg der T2/Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR) nicht-anreichernden Läsion als fortschreitende Erkrankung angesehen werden; Das erhöhte T2/FLAIR muss bei dem Patienten unter stabilen oder steigenden Kortikosteroiddosen im Vergleich zum Ausgangsscan oder dem besten Ansprechen nach Beginn der Therapie aufgetreten sein und darf nicht das Ergebnis komorbider Ereignisse sein (z. B. Auswirkungen der Strahlentherapie, Demyelinisierung, ischämische Verletzung, Infektion, Krampfanfälle, postoperative Veränderungen oder andere Behandlungseffekte)
    • Hinweis: Eine klinische Verschlechterung allein, die nicht auf eine gleichzeitige Medikation oder komorbide Zustände zurückzuführen ist, reicht aus, um eine Progression unter der aktuellen Behandlung zu erklären, aber nicht für die Aufnahme in eine klinische Studie wegen eines erneuten Auftretens

  • Bei Patienten mit einem Gliom WHO-Grad II ist die Progression durch eine der folgenden Definitionen definiert:

    • Entwicklung neuer Läsionen oder Verstärkung des Enhancements (röntgenologischer Nachweis einer malignen Transformation)
    • Eine 25-prozentige Zunahme der T2- oder FLAIR-Läsion ohne Anreicherung bei stabilen oder steigenden Dosen von Kortikosteroiden im Vergleich zum Ausgangsscan oder dem besten Ansprechen nach Therapiebeginn, die nicht auf Strahlenwirkung oder komorbide Ereignisse zurückzuführen ist
• Patienten mit extrakranieller Erkrankung müssen mindestens eine Läsion haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit einem berechneten längsten Durchmesser von >= 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von >= 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann Tomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) oder >= 10 mm mit Messschieber durch klinische Untersuchung ODER mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar), die durch CT/MRT/Schmerzröntgen/ klinische Untersuchung zu Studienbeginn und Nachsorgeuntersuchungen
• Die Probanden müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts einen fortschreitenden Krebs haben; frühere experimentelle (nicht von der FDA zugelassene) Therapien (außer Arzneimitteln, die dasselbe Ziel haben) und Immuntherapien sind zulässig; Patienten dürfen diese Therapien nicht für 30 Tage oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben; Toxizitäten aus diesen Therapien sollten sich auf =< Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme von stabilem chronischem Grad 2, der sich nicht mit vermuteten Toxizitäten von Olaparib überschneidet
• Frau/Mann im Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Olaparib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky >= 50 %)
• Hämoglobin >= 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Leukozyten >= 3.000/μl (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie = sein < 5 x ULN (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Kreatinin-Clearance geschätzt unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung von >= 51 ml/min (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung >= 16 Wochen haben
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
• Keine vorherige Behandlung mit dem spezifisch zugewiesenen Studienmedikament oder einem anderen PARP-Inhibitor
• Eine vorherige Strahlentherapie ist erlaubt; Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Strahlentherapie erhalten haben

• Von Frauen im gebärfähigen Alter wird erwartet, dass sie während der Studie und für 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden; postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1; postmenopausal ist definiert als einer oder mehrere der folgenden Punkte:

  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
  • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menses vor > 1 Jahr
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation
  • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Männliche Patienten und ihre Partner, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente zustimmen. um eine Schwangerschaft bei einem Partner zu verhindern

Ausschlusskriterien:

• Patienten sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 30 Tage oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C)
• Jede frühere Behandlung mit PARP-Hemmern, einschließlich Olaparib
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
• Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom oder andere solide Tumore, einschließlich Lymphome (ohne Knochenmarkbeteiligung) kurativ behandelt ohne Anzeichen einer Erkrankung für >= 5 Jahre; Patientinnen mit lokalisiertem dreifach negativem Brustkrebs in der Vorgeschichte können in Frage kommen, sofern sie ihre adjuvante Chemotherapie mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen haben und die Patientin frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt
• Ruheelektrokardiogramm (EKG) mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) > 470 ms oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil); die erforderliche Auswaschphase vor Beginn von Olaparib beträgt 2 Wochen; Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Arzneimittelinformationsreferenz zu konsultieren. medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil); die erforderliche Auswaschphase vor dem Start von Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe; Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Arzneimittelinformationsreferenz zu konsultieren. medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Anhaltende Toxizitäten, die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden; Toxizitäten sollten sich auf =< Grad 1 erholt haben, ausgenommen Alopezie und stabile chronische Toxizität Grad 2, die sich nicht mit vermuteten Toxizitäten von Olaparib überschneiden
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen; ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich; der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, wenn diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde; Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine endgültige Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen; Patienten mit bekanntermaßen unkontrollierten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen würde
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; Auswirkungen von Operationen sollten sich auf =< Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme von stabilem chronischem Grad 2, der sich nicht mit vermuteten Toxizitäten von Olaparib überschneidet
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion ein geringes medizinisches Risiko darstellen; Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, oberes Vena-Cava-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet und die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
• Frauen, die aktiv stillen
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind; HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Olaparib nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts; Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib zurückzuführen sind
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib behandelt wird
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) oder Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten