Olaparib nel trattamento di pazienti con glioma avanzato, colangiocarcinoma o tumori solidi con mutazioni IDH1 o IDH2

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono essere in grado di comprendere la natura di questo studio e fornire il consenso informato scritto, prima di qualsiasi procedura specifica dello studio; i pazienti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno uno stretto caregiver o un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) possono essere considerati idonei per questo studio a discrezione del medico curante, a condizione che il medico sia ragionevolmente sicuro che i possibili rischi e benefici dello studio sono chiari e che il paziente assumerà il farmaco come prescritto
• - Ai soggetti deve essere diagnosticato un glioma, un colangiocarcinoma o un altro tumore maligno solido che è progredito nonostante la terapia standard, o per il quale non esiste una terapia standard efficace, con evidenza confermata dalla biopsia di una mutazione IDH1 o IDH2 associata all'attività neomorfica delle proteine ​​codificate; i pazienti devono avere una mutazione IDH1 o IDH2 che deve essere rilevata in un laboratorio clinico accreditato utilizzando un test molecolare approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) o un test convalidato basato sull'acido desossiribonucleico (DNA) condotto in un Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) -laboratorio certificato; solo le mutazioni specifiche che portano a un fenotipo neomorfo saranno idonee per l'arruolamento e includono IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C e R132H; IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K
• I pazienti devono avere tumori determinati per essere facilmente accessibili per la biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a biopsie seriali (con una terza biopsia in caso di evidenza di progressione della malattia); in caso di lesioni multiple, le biopsie tumorali saranno eseguite nel sito più accessibile della malattia; saranno prese tutte le precauzioni possibili per evitare complicazioni, comprese le discussioni in riunioni multidisciplinari, se necessario; i pazienti affetti da glioma non saranno presi in considerazione per le biopsie dello studio
• I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a ulteriori prelievi di sangue per studi correlati
• I soggetti con malattia extracranica devono avere una malattia valutabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1); i soggetti affetti da glioma devono avere una malattia valutabile secondo i criteri RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria).

• Per i soggetti con glioma, i criteri di inclusione specifici sono i seguenti:

  • La malattia dovrebbe essere un glioma ricorrente o trasformato; i soggetti non devono aver subito un precedente intervento chirurgico (biopsia consentita) o radioterapia entro 3 settimane dall'arruolamento
  • Deve esserci una componente potenziante della malattia, come valutato sulla risonanza magnetica per immagini (MRI) pre-trattamento

  • Per i pazienti con glioma di grado III o IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e malattia progressiva < 12 settimane dopo il completamento della chemioradioterapia, la progressione può essere definita dal seguente insieme di criteri:

    • Nuovo miglioramento al di fuori del campo di radiazione (oltre la regione ad alta dose o la linea di isodose dell'80%)
    • Se vi è evidenza inequivocabile di tumore vitale al campionamento istopatologico (ad esempio, aree tumorali solide. cioè > 70% di nuclei di cellule tumorali nelle aree), aumento elevato o progressivo dell'indice di proliferazione del MIB-1 rispetto alla precedente biopsia, o evidenza di progressione istologica o aumento dell'anaplasia nel tumore);
    • Nota: data la difficoltà di differenziare la vera progressione dalla pseudoprogressione, il solo declino clinico, in assenza di conferma radiografica o istologica della progressione, non sarà sufficiente per la definizione di malattia progressiva nelle prime 12 settimane dopo il completamento della concomitante chemioradioterapia

  • Per i pazienti con glioma di grado III o IV dell'OMS e malattia progressiva >= 12 settimane dopo il completamento della chemioradioterapia, la progressione può essere definita dal seguente insieme di criteri:

    • Nuova lesione che aumenta il contrasto al di fuori del campo di radiazioni con dosi decrescenti, stabili o crescenti di corticosteroidi
    • Aumento di >= 25% nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari tra la prima scansione post-radioterapia, o una scansione successiva con dimensioni del tumore più piccole, e la scansione a 12 settimane o successivamente a dosi stabili o crescenti di corticosteroidi
    • Per i pazienti sottoposti a terapia antiangiogenica, anche un aumento significativo della lesione non captante T2/fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) può essere considerata una malattia progressiva; l'aumento di T2/FLAIR deve essersi verificato con il paziente in terapia con dosi stabili o crescenti di corticosteroidi rispetto alla scansione basale o alla migliore risposta dopo l'inizio della terapia e non essere il risultato di eventi concomitanti (ad es. effetti della radioterapia, demielinizzazione, danno ischemico, infezioni, convulsioni, alterazioni postoperatorie o altri effetti del trattamento)
    • Nota: il deterioramento clinico da solo non attribuibile a farmaci concomitanti o condizioni di comorbilità è sufficiente per dichiarare la progressione del trattamento in corso ma non per l'ingresso in uno studio clinico per recidiva

  • Per i pazienti con glioma di grado II dell'OMS, la progressione è definita da uno qualsiasi dei seguenti:

    • Sviluppo di nuove lesioni o aumento dell'enhancement (evidenza radiologica di trasformazione maligna)
    • Un aumento del 25% della lesione non captante T2 o FLAIR con dosi stabili o crescenti di corticosteroidi rispetto alla scansione basale o alla migliore risposta dopo l'inizio della terapia, non attribuibile all'effetto delle radiazioni o a eventi di comorbilità
• Per i soggetti con malattia extracranica, devono avere almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che possa essere accuratamente misurata al basale come >= 10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere asse corto >= 15 mm) con tomografia (TC) o risonanza magnetica (MRI) o >= 10 mm con calibri mediante esame clinico OPPURE almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere accuratamente valutata mediante TC/MRI/raggi X del dolore/ esame clinico al basale e visite di follow-up
• I soggetti devono avere un cancro progressivo al momento dell'ingresso nello studio; sono consentite terapie sperimentali precedenti (non approvate dalla FDA) (diverse dai farmaci che condividono lo stesso bersaglio) e immunoterapie; i pazienti non devono aver ricevuto queste terapie per 30 giorni o cinque emivite del farmaco (qualunque sia inferiore) prima dell'inizio del trattamento in studio; le tossicità derivanti da queste terapie dovrebbero essere tornate a =< grado 1, con l'eccezione del grado cronico stabile 2 che non si sovrappone alle presunte tossicità di olaparib
• Femmina/maschio di età >= 18 anni. Questo perché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di olaparib in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Emoglobina >= 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Leucociti >= 3.000/mcL (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere = < 5 x ULN (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di >= 51 ml/min (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita >= 16 settimane
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• Nessun trattamento precedente con lo specifico farmaco assegnato allo studio o qualsiasi altro inibitore di PARP
• È consentita la precedente radioterapia; i pazienti non devono aver ricevuto radioterapia entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

• Si prevede che le donne in età fertile utilizzino una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio; postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1; la postmenopausa è definita come uno o più dei seguenti:

  • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
  • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
  • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• I pazienti di sesso maschile e i loro partner, che sono sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. per prevenire la gravidanza in un partner

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
• Precedente iscrizione al presente studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante gli ultimi 30 giorni o cinque emivite del farmaco (qualunque sia inferiore) prima dell'inizio del trattamento in studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C)
• Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib
• Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
• Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1 o altri tumori solidi compresi i linfomi (senza interessamento del midollo osseo) trattati curativamente senza evidenza di malattia per >= 5 anni; i pazienti con una storia di carcinoma mammario triplo negativo localizzato possono essere ammissibili, a condizione che abbiano completato la chemioterapia adiuvante più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica
• Elettrocardiogramma a riposo (ECG) con intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec o storia familiare di sindrome del QT lungo
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil); il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane; poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento informativo sui farmaci aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil); il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti; poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento informativo sui farmaci aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Tossicità persistenti causate da precedenti terapie antitumorali; le tossicità dovrebbero essere tornate a =< grado 1, esclusa l'alopecia e la tossicità cronica stabile di grado 2 che non si sovrappone alle presunte tossicità di olaparib
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate; non è richiesta una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali; il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio se questi sono stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento; pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni; i pazienti con metastasi cerebrali non controllate note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Chirurgia maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio; gli effetti degli interventi chirurgici dovrebbero essere tornati a =< grado 1, ad eccezione del grado cronico stabile 2 che non si sovrappone alle presunte tossicità di olaparib
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata; gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato e limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Donne che allattano attivamente
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con Olaparib; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto; anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib
• Pazienti con epatite attiva nota (es. epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
• Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con olaparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con olaparib
• Pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA) o caratteristiche indicative di MDS/LMA