奥拉帕尼治疗晚期神经胶质瘤、胆管癌或具有 IDH1 或 IDH2 突变的实体瘤患者

纳入标准：

• 在任何研究特定程序之前，受试者必须能够理解该试验的性质并提供书面知情同意书；具有亲密照料者或合法授权代表 (LAR) 的决策能力受损 (IDMC) 患者可根据治疗医师的判断被视为符合本研究的资格，前提是该医师有理由确信该研究的可能风险和益处是清楚的，并且患者将按规定服用药物
• 受试者必须被诊断患有神经胶质瘤、胆管癌或其他实体恶性肿瘤，尽管进行了标准治疗，但该肿瘤仍在进展，或者没有有效的标准治疗，并且有活检证实的证据表明 IDH1 或 IDH2 突变与编码蛋白的新形态活性相关；患者必须有 IDH1 或 IDH2 突变，必须在临床认可的实验室使用食品和药物管理局 (FDA) 批准的分子测试或在临床实验室改进修正案 (CLIA) 中进行的经过验证的基于脱氧核糖核酸 (DNA) 的测定法进行检测- 认证实验室；只有导致新形态表型的特定突变才有资格注册，包括 IDH1：R132V、R132G、R132S、R132L、R132C 和 R132H； IDH2：R140W、R140L、R140Q、R172W、R172G、R172S、R172M、R172K
• 患者的肿瘤必须确定易于进行活检，并且必须愿意进行连续活检（根据疾病进展的证据进行第三次活检）；在多发性病变的情况下，将在最易接近的疾病部位进行肿瘤活检；将采取一切可能的预防措施来避免并发症，包括必要时在多学科会议上进行讨论；受神经胶质瘤影响的患者将不会被考虑进行研究活检
• 患者必须愿意接受额外的血液采样以进行相关研究
• 患有颅外疾病的受试者必须根据实体瘤 1.1 版 (RECIST v1.1) 中的反应评估标准具有可评估的疾病；受神经胶质瘤影响的受试者必须具有可通过神经肿瘤学标准 (RANO) 反应评估标准评估的疾病

• 对于胶质瘤受试者，具体纳入标准如下：

  • 疾病应为复发或转化的胶质瘤；受试者在入组后 3 周内不得接受过手术（允许活检）或放射治疗
  • 根据治疗前磁共振成像 (MRI) 的评估，必须有疾病的增强成分

  • 对于患有世界卫生组织 (WHO) III 级或 IV 级神经胶质瘤且在完成化放疗后 < 12 周内出现疾病进展的患者，可以通过以下一组标准来定义进展：

    • 辐射野外的新增强（高剂量区或 80% 等剂量线以外）
    • 如果在组织病理学取样（例如，实体瘤区域。 即区域中 > 70% 的肿瘤细胞核），与之前的活检相比，MIB-1 增殖指数高或进行性增加，或组织学进展或肿瘤间变增加的证据）；
    • 注意：鉴于难以区分真正的进展和假性进展，在没有影像学或组织学进展确认的情况下，仅临床下降不足以定义同步放化疗完成后前 12 周内的疾病进展

  • 对于患有 WHO III 级或 IV 级神经胶质瘤且疾病进展的患者，在完成化放疗后 >= 12 周，可以通过以下一组标准来定义进展：

    • 减少、稳定或增加皮质类固醇剂量时放射野外新的对比增强病灶
    • 第一次放疗后扫描或随后的较小肿瘤扫描与 12 周或更晚皮质类固醇剂量稳定或增加时的扫描之间的垂直直径乘积之和增加 >= 25%
    • 对于接受抗血管生成治疗的患者，T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）非增强病灶显着增加也可能被认为是进行性疾病；与基线扫描或治疗开始后的最佳反应相比，皮质类固醇剂量稳定或增加的患者必须发生 T2/FLAIR 增加，而不是合并症事件（例如放射治疗的影响、脱髓鞘、缺血性损伤、感染、癫痫发作、术后变化或其他治疗效果）
    • 注意：单独的临床恶化不能归因于同时用药或合并症足以宣布当前治疗进展但不能用于复发的临床试验

  • 对于具有 WHO II 级神经胶质瘤进展的患者，定义为以下任何一项：

    • 出现新病灶或增强增强（恶变的放射学证据）
    • 与基线扫描或治疗开始后的最佳反应相比，稳定或增加皮质类固醇剂量的 T2 或 FLAIR 非增强病变增加 25%，不能归因于辐射效应或合并症事件
• 对于患有颅外疾病的受试者，他们必须至少有一个病灶，之前没有接受过照射，可以在基线时准确测量为最长直径 >= 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须 >= 15 毫米）断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 或 >= 10 毫米，通过临床检查用卡尺或至少一个可以通过 CT/MRI/疼痛 X 射线准确评估的病变（可测量和/或不可测量）/基线临床检查和随访
• 受试者在进入研究时必须患有进行性癌症；允许先前的实验性（非 FDA 批准）疗法（共享相同靶点的药物除外）和免疫疗法；在开始研究治疗之前，患者不得接受这些疗法达 30 天或药物的五个半衰期（以较短者为准）；这些疗法的毒性应该已经恢复到 =< 1 级，但与奥拉帕尼的假定毒性不重叠的稳定慢性 2 级除外
• 年龄 >= 18 岁的女性/男性。 这是因为目前没有关于在 18 岁以下患者中使用奥拉帕尼的剂量或不良事件数据，儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• 血红蛋白 >= 10.0 g/dL，并且在过去 28 天内没有输血（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 白细胞 >= 3,000/mcL（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须 = < 5 x ULN（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 使用 Cockcroft-Gault 方程估算的肌酐清除率 >= 51 mL/min（研究治疗药物给药前 28 天内）
• 患者的预期寿命必须 >= 16 周
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进
• 既往未使用指定的特定研究药物或任何其他 PARP 抑制剂进行治疗
• 允许事先进行放射治疗；患者不得在研究治疗开始前 3 周内接受过放射治疗

• 预期有生育能力的女性在研究期间和最后一剂研究药物后的 1 个月内使用高效避孕措施；有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 28 天内的尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天治疗前得到确认；绝经后定义为以下一项或多项：

  • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
  • 50 岁以下女性的绝经后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
  • 最后一次月经 > 1 年前的放射诱导卵巢切除术
  • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 > 1 年
  • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 性活跃且有生育能力的男性患者及其伴侣必须同意在整个研究治疗期间和最后一次研究药物给药后的 3 个月内联合使用两种高效的避孕方式防止伴侣怀孕

排除标准：

• 如果满足以下任何排除标准，患者不应进入研究
• 参与研究的计划和/或实施
• 以前参加本研究
• 在研究治疗开始前的最后 30 天或药物的五个半衰期（以较短者为准）（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）参与另一项临床研究
• 任何先前使用 PARP 抑制剂治疗，包括奥拉帕尼
• 在研究治疗前 3 周内接受任何全身化疗或放疗（姑息治疗除外）的患者
• 过去 5 年内的其他恶性肿瘤，除了：充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、治愈性治疗的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)、1 期、1 级子宫内膜癌或其他实体瘤，包括淋巴瘤（无骨髓受累）已治愈且无疾病迹象 >= 5 年；有局限性三阴性乳腺癌病史的患者可能符合条件，前提是他们在注册前三年以上完成了辅助化疗，并且患者没有复发或转移性疾病
• 静息心电图 (ECG) 校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史
• 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）；开始奥拉帕尼之前所需的清除期为 2 周；由于这些药物的清单不断变化，因此定期查阅经常更新的药物信息参考资料非常重要；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息；作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品
• 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）；对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，其他药物为 3 周；由于这些药物的清单不断变化，因此定期查阅经常更新的药物信息参考资料非常重要；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息；作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品
• 先前癌症治疗引起的持续毒性；毒性应该已经恢复到 =< 1 级，不包括脱发和与奥拉帕尼的假定毒性不重叠的稳定的慢性 2 级毒性
• 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者
• 有症状的不受控制的脑转移患者；不需要进行扫描以确认没有脑转移；如果在治疗前至少 4 周开始，患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇；脊髓受压患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有证据表明疾病临床稳定 28 天；患有已知不受控制的脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估
• 开始研究治疗后 2 周内进行过大手术；手术的影响应该已经恢复到 =< 1 级，但与奥拉帕尼的假定毒性不重叠的稳定慢性 2 级除外
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染而被认为具有不良医疗风险的患者；示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗死、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 显示的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意并会限制对研究要求的遵守的精神疾病
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收
• 积极母乳喂养的女性
• 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性的患者；接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合资格，因为可能与奥拉帕尼发生药代动力学相互作用；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
• 已知对奥拉帕尼或产品的任何赋形剂过敏的患者；归因于与奥拉帕尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 患有已知活动性肝炎的患者（即 乙型或丙型肝炎）由于存在通过血液或其他体液传播感染的风险
• 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)
• 在进入研究前的最后 120 天内进行过全血输注（浓缩红细胞和血小板输注是可以接受的）
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为奥拉帕尼是一种具有潜在致畸或流产作用的药物；由于母亲接受奥拉帕尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受奥拉帕尼治疗，则应停止母乳喂养
• 患有骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 或提示 MDS/AML 的特征的患者