Олапариб в лечении пациентов с распространенной глиомой, холангиокарциномой или солидными опухолями с мутациями IDH1 или IDH2

Критерии включения:

• Субъекты должны быть в состоянии понять характер этого испытания и предоставить письменное информированное согласие до проведения каких-либо конкретных процедур исследования; пациенты с нарушением способности принимать решения (IDMC), у которых есть близкий опекун или законный представитель (LAR), могут считаться подходящими для участия в этом исследовании по усмотрению лечащего врача, при условии, что врач достаточно уверен, что возможные риски и преимущества исследования ясны, и что пациент будет принимать препарат в соответствии с предписаниями
• У субъектов должна быть диагностирована глиома, холангиокарцинома или другая солидная злокачественная опухоль, которая прогрессировала, несмотря на стандартную терапию, или для которой не существует эффективной стандартной терапии, с подтвержденными биопсией доказательствами мутации IDH1 или IDH2, связанной с неоморфной активностью кодируемых белков; у пациентов должна быть мутация IDH1 или IDH2, которая должна быть обнаружена в аккредитованной клинической лаборатории с использованием молекулярного теста, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), или валидированного анализа на основе дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), проведенного в соответствии с Поправками об улучшении клинической лаборатории (CLIA). -аттестованная лаборатория; только определенные мутации, которые приводят к неоморфному фенотипу, будут иметь право на регистрацию и включают IDH1: R132V, R132G, R132S, R132L, R132C и R132H; IDH2: R140W, R140L, R140Q, R172W, R172G, R172S, R172M, R172K
• У пациентов должны быть определены легкодоступные для биопсии опухоли, и они должны быть готовы к повторным биопсиям (с третьей биопсией при наличии признаков прогрессирования заболевания); при множественном поражении биопсия опухоли будет проводиться на наиболее доступном участке заболевания; будут приняты все возможные меры предосторожности во избежание осложнений, в том числе, при необходимости, обсуждения на междисциплинарных совещаниях; пациенты, пораженные глиомой, не будут рассматриваться для биопсии исследования
• Пациенты должны быть готовы пройти дополнительный забор крови для корреляционных исследований.
• Субъекты с экстракраниальным заболеванием должны иметь поддающееся оценке заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 (RECIST v1.1); субъекты, пораженные глиомой, должны иметь поддающееся оценке заболевание по критериям оценки ответа в нейроонкологических критериях (RANO)

• Для субъектов с глиомой конкретные критерии включения следующие:

  • Заболевание должно быть рецидивирующей или трансформированной глиомой; субъекты не должны подвергаться хирургическому вмешательству (разрешена биопсия) или лучевой терапии в течение 3 недель после зачисления.
  • Должен быть усиливающий компонент заболевания, что оценивается на магнитно-резонансной томографии (МРТ) перед лечением.

  • Для пациентов с глиомой III или IV степени Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и прогрессированием заболевания менее 12 недель после завершения химиолучевой терапии прогрессирование можно определить по следующему набору критериев:

    • Новое усиление за пределами поля излучения (за областью высокой дозы или линией 80% изодоз)
    • Если есть недвусмысленные доказательства жизнеспособности опухоли при гистологическом исследовании (например, участки солидной опухоли. т. е. > 70% ядер опухолевых клеток в областях), высокое или прогрессирующее увеличение индекса пролиферации MIB-1 по сравнению с предшествующей биопсией или признаки гистологического прогрессирования или увеличения анаплазии в опухоли);
    • Примечание. Учитывая сложность дифференциации истинного прогрессирования от псевдопрогрессирования, клинического ухудшения только при отсутствии рентгенологического или гистологического подтверждения прогрессирования будет недостаточно для определения прогрессирующего заболевания в первые 12 недель после завершения сопутствующей химиолучевой терапии.

  • Для пациентов с глиомой III или IV степени ВОЗ и прогрессированием заболевания >= 12 недель после завершения химиолучевой терапии прогрессирование можно определить по следующему набору критериев:

    • Новое контрастирующее поражение вне поля облучения при снижении, стабилизации или повышении дозы кортикостероидов
    • Увеличение на >= 25% суммы произведений перпендикулярных диаметров между первым сканированием после лучевой терапии или последующим сканированием с меньшим размером опухоли и сканированием через 12 недель или позже при стабильных или увеличивающихся дозах кортикостероидов.
    • Для пациентов, получающих антиангиогенную терапию, значительное увеличение T2/восстановления с ослабленной инверсией жидкости (FLAIR) без усиления поражения также может считаться прогрессирующим заболеванием; повышенный T2/FLAIR должен иметь место у пациента, принимающего стабильные или увеличивающиеся дозы кортикостероидов по сравнению с исходным уровнем сканирования или лучшим ответом после начала терапии, а не быть результатом сопутствующих заболеваний (например, эффектов лучевой терапии, демиелинизации, ишемического повреждения, инфекции, судороги, послеоперационные изменения или другие последствия лечения)
    • Примечание: само по себе клиническое ухудшение не связано с одновременным приемом лекарств или сопутствующими заболеваниями, этого достаточно для объявления прогрессирования текущего лечения, но не для включения в клиническое исследование по поводу рецидива.

  • Для пациентов с глиомой II степени ВОЗ прогрессирование определяется любым из следующих признаков:

    • Развитие новых поражений или усиление усиления (рентгенологические признаки злокачественной трансформации)
    • Увеличение на 25% неконтрастного поражения T2 или FLAIR при стабильных или возрастающих дозах кортикостероидов по сравнению с исходным сканированием или лучшим ответом после начала терапии, не связанное с эффектом облучения или сопутствующими заболеваниями.
• Для субъектов с внечерепным заболеванием у них должно быть по крайней мере одно поражение, ранее не облученное, которое может быть точно измерено на исходном уровне как >= 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось >= 15 мм) с расчетным томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) или >= 10 мм с помощью штангенциркуля при клиническом осмотре ИЛИ по крайней мере одно поражение (измеримое и/или неизмеримое), которое можно точно оценить с помощью КТ/МРТ/рентгенографии боли/ клиническое обследование на исходном уровне и последующие визиты
• Субъекты должны иметь прогрессирующий рак на момент включения в исследование; Разрешены предшествующие экспериментальные (не одобренные FDA) методы лечения (кроме препаратов с той же мишенью) и иммунотерапия; пациенты не должны были получать эти виды терапии в течение 30 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что меньше) до начала исследуемого лечения; токсичность этих препаратов должна была снизиться до =< степени 1, за исключением стабильной хронической степени 2, которая не совпадает с предполагаемой токсичностью олапариба.
• Женщина/мужчина в возрасте >= 18 лет. Это связано с тем, что в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении олапариба у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 (по Карновскому >= 50%)
• Гемоглобин >= 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Лейкоциты >= 3000/мкл (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (в течение 28 дней до назначения исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печени, в этом случае они должны быть = < 5 x ULN (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Клиренс креатинина, оцененный по уравнению Кокрофта-Голта >= 51 мл/мин (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть >= 16 недель.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Отсутствие предыдущего лечения конкретным назначенным исследуемым препаратом или любым другим ингибитором PARP
• Допускается предварительная лучевая терапия; пациенты не должны получать лучевую терапию в течение 3 недель до начала исследуемого лечения.

• Ожидается, что женщины детородного возраста будут использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение 1 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата; постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день; постменопауза определяется как один или несколько из следующих признаков:

  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
  • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
  • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Пациенты мужского пола и их партнеры, сексуально активные и способные к деторождению, должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов). для предотвращения беременности у партнера

Критерий исключения:

• Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения.
• Участие в планировании и/или проведении исследования
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 30 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что меньше) до начала исследуемого лечения (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С)
• Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), 1-й стадии, 1-й степени рака эндометрия или других солидных опухолей, включая лимфомы (без поражение костного мозга) лечили без признаков заболевания в течение >= 5 лет; пациенты с локализованным трижды негативным раком молочной железы в анамнезе могут иметь право на участие, при условии, что они прошли адъювантную химиотерапию более чем за три года до регистрации, и что пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания.
• Электрокардиограмма в покое (ЭКГ) с корригированным интервалом QT (QTc) > 470 мс или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил); требуемый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели; поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому справочнику информации о наркотиках; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил); требуемый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов; поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому справочнику информации о наркотиках; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Стойкая токсичность, вызванная предшествующей противораковой терапией; токсичность должна была снизиться до =< степени 1, за исключением алопеции и стабильной хронической токсичности 2 степени, которая не пересекается с предполагаемой токсичностью олапариба.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг; сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется; пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты не менее чем за 4 недели до начала лечения; пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней; пациенты с известными неконтролируемыми метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения; эффекты от операций должны были восстановиться до =< степени 1, за исключением стабильной хронической степени 2, которая не совпадает с предполагаемой токсичностью олапариба.
• Пациенты считались низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции; примеры включают, но не ограничиваются, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT) сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия и ограничивает соблюдение требований исследования
• Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Женщины, активно кормящие грудью
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, о которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); ВИЧ-позитивные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с олапарибом; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта; аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными олапарибу по химическому или биологическому составу
• Пациенты с известным активным гепатитом (т. гепатит B или C) из-за риска передачи инфекции через кровь или другие жидкости организма
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
• Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (допустимо переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб является препаратом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери олапарибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится олапарибом.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС) или острым миелогенным лейкозом (ОМЛ) или признаками, указывающими на МДС/ОМЛ