Estudio de fase 1 de la nueva vacuna oral contra la poliomielitis viva atenuada del serotipo 2 en adultos cebados con la vacuna contra la poliomielitis inactivada (IPV) (nOPV2M4a)
Un estudio de Fase 1, ciego, de un solo centro para evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de dos nuevas vacunas orales vivas atenuadas de poliovirus de serotipo 2, derivadas de un clon de ADNc infeccioso de Sabin 2 modificado, en adultos sanos previamente vacunados con vacuna antipoliomielítica inactivada (IPV)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Se han desarrollado dos vacunas candidatas de nOPV2 como poliovirus de serotipo 2 atenuados derivados de un clon de ácido desoxirribonucleico complementario infeccioso (ADNc) Sabin 2 modificado. El Candidato 1 de nOPV2 (S2/cre5/S15domV/rec1/hifi3) y el Candidato 2 de nOPV2 (S2/S15domV/CpG40) se generaron modificando la secuencia del ácido ribonucleico (ARN) de Sabin-2 para mejorar la estabilidad fenotípica y hacer que las cepas sean menos propensas a reversión a la virulencia.
Debido al retiro de la vacuna oral monovalente contra la poliomielitis tipo 2 (mOPV2) de Sabin y la prohibición de su uso a partir de abril de 2016, mucho antes de que la nOPV2 estuviera disponible para pruebas clínicas, se realizaron ensayos de fase 4 con Sabin mOPV2 para proporcionar datos de control sobre la seguridad. , inmunogenicidad, frente a la cual se evaluarán y compararán los datos de nOPV2 en estudios posteriores de Fase I y II. Los ensayos de Fase 4 de Sabin mOPV2 se diseñaron para ser paralelos al diseño esperado de los estudios de Fase 1 y 2 de nOPV2 con respecto al diseño general, la inclusión de cohortes de estudio similares. Debido a que por estas razones no es posible la comparación directa de nOPV2 y mOPV2, el plan de desarrollo clínico general con los estudios de Fase I y II se diseñó teniendo en cuenta la situación única del cese de OPV2 en abril de 2016 y la necesidad mundial de salud pública de una vacuna con menor riesgo de poliomielitis paralítica asociada a la vacuna (VAPP) y poliovirus tipo 2 derivado de la vacuna (cVDPV2) (VDPV2) para la respuesta a brotes en la era posterior al cese.
Este primer estudio de fase 1 en humanos está diseñado para evaluar en condiciones contenidas la seguridad, la inmunogenicidad, la diseminación y la estabilidad genética de ambos candidatos a la vacuna nOPV2 en adultos vacunados con IPV antes de probarlos en un adulto más grande y en un adolescente (> 15 años de edad) población y luego en niños pequeños y lactantes.
Este estudio de Fase 1 incluirá 30 adultos vacunados solo con IPV para ser vacunados con las vacunas del estudio (15 sujetos por vacuna candidata) y seguidos en condiciones de confinamiento (28 días) para obtener datos de seguridad, inmunogenicidad, eliminación y estabilidad genética relevantes para la decisión. para avanzar a futuros estudios con pruebas en condiciones no contenidas.
Los participantes fueron aislados en una instalación de contención especialmente diseñada llamada Poliopolis en el Hospital de la Universidad de Amberes (Amberes, Bélgica), para minimizar el riesgo de liberación ambiental de los nuevos candidatos de OPV2. Los voluntarios se inscribieron secuencialmente en dos grupos, y cada grupo recibió una de las dos vacunas candidatas para evitar la contaminación cruzada, después de lo cual fueron confinados en Poliopolis durante 28 días, con un seguimiento adicional hasta el final de la diseminación. Se realizó una última llamada de seguimiento de seguridad (para aquellos que ya no excretan) o una visita (para quienes todavía excretan) 42 días después de la administración de la vacuna.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Antwerp
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Wilrijk, Antwerp, Bélgica, 2610
- University of Antwerp - Centre for the Evaluation of Vaccination
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombre o mujer sanos, entre 18 y 50 años, extremos incluidos, que hayan recibido al menos 3 dosis de IPV en el pasado (más de 12 meses antes del inicio del estudio);
- Gozar de buena salud física y mental según lo determinen los antecedentes médicos, las pruebas de detección de laboratorio y el examen físico y psicológico general;
- Las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio y hasta 3 meses después de la administración de la vacuna;
- Dispuesto a adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo;
- Dispuesto a adherirse a las restricciones de contención por la duración especificada en el protocolo;
Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado voluntariamente por el sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio, lo que indica que el sujeto comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio.
Además, dispuesto a adherirse a las siguientes restricciones siempre que se observe la muda al final del período de contención:
- No tener intención de viajar a los Países Bajos ni a países donde la poliomielitis es endémica (la lista actualizada estará disponible al comienzo del estudio);
- No manipulación profesional de alimentos, restauración o actividades de producción de alimentos;
- No tener contacto familiar o profesional con personas inmunosuprimidas conocidas o personas sin vacunación completa contra la poliomielitis (es decir, serie completa de vacunas primarias para lactantes), p. cuidado de niños;
- No realizar actividades de enfermería neonatal u otro contacto profesional con niños menores de 6 meses;
Criterio de exclusión:
- Una condición que, en opinión del Investigador, podría comprometer el bienestar del sujeto o el curso del estudio, o impedir que el sujeto cumpla o realice los requisitos del estudio;
- Haber recibido alguna vez OPV en el pasado;
- Tener enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa o haberse sometido a una cirugía mayor del tracto gastrointestinal que implique una pérdida o resección significativa del intestino;
- Una alergia, hipersensibilidad o intolerancia conocida a la vacuna del estudio, a cualquiera de sus componentes o a cualquier antibiótico;
- Cualquier condición inmunosupresora o inmunodeficiencia confirmada o sospechada (incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], las infecciones por hepatitis B y C o IgA sérica total negativa);
- Administración crónica (es decir, más de 14 días) de fármacos inmunosupresores u otros fármacos modificadores del sistema inmunológico en los 6 meses anteriores a la administración de la vacuna del estudio o al uso planificado durante el estudio. Por ejemplo, para los corticosteroides, esto significa prednisona, o equivalente, ≥ 0,5 mg/kg/día (los esteroides inhalados y tópicos están permitidos mientras que la inyección/administración intraarticular y epidural de esteroides no está permitida);
- Presencia de contraindicaciones para la administración de la vacuna del estudio el día 0: enfermedad febril grave aguda que el investigador considere una contraindicación para la vacunación o diarrea o vómitos persistentes;
- Indicaciones de abuso de drogas o uso excesivo de alcohol en el Día 0;
- Estar embarazada o amamantando. Las mujeres en edad fértil se someterán a una prueba de embarazo en la selección (suero) y en el día 0 (orina). Se excluirán los sujetos con prueba de embarazo positiva;
- Participación en otro estudio clínico dentro de los 28 días anteriores a la entrada en este estudio o recepción de cualquier producto en investigación (fármaco o vacuna) que no sea la vacuna del estudio dentro de los 28 días anteriores a la administración de la vacuna del estudio, o uso planificado durante el período del estudio;
- Administración de cualquier vacuna que no sea la vacuna del estudio dentro de los 28 días anteriores a la administración de la vacuna del estudio y durante todo el período del estudio;
- Administración de la vacuna contra la poliomielitis dentro de los 12 meses anteriores al inicio del estudio;
- Haber tenido una transfusión de cualquier hemoderivado o aplicación de inmunoglobulinas dentro de las 4 semanas previas a la administración de la vacuna del estudio o durante el estudio;
- El sujeto es un empleado del Investigador o sitio de estudio, con participación directa en el estudio propuesto u otros estudios bajo la dirección de ese Investigador o sitio de estudio, o es un miembro de la familia de un empleado o el Investigador.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Nuevo candidato 1 de OPV2
Los participantes recibieron una vacuna con el nuevo candidato 1 de OPV2 el día 0 del estudio, administrada por vía oral en seis gotas (0,3 ml en total; aproximadamente 10⁶ unidades de dosis infecciosas de cultivo celular al 50 % [CCID50]).
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Poliovirus de serotipo 2 vivo atenuado derivado de un clon de ADNc infeccioso de tipo 2 de Sabin modificado y propagado en células Vero; candidato 1 (S2/cre5/S15domV/rec1/hifi3). Las modificaciones incluyeron lo siguiente:
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Experimental: Nuevo candidato 2 de OPV2
Los participantes recibieron una vacuna con el nuevo candidato 2 de OPV2 el día 0 del estudio, administrada por vía oral en seis gotas (0,3 ml en total; aproximadamente 10⁶ DICC50).
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Poliovirus de serotipo 2 vivo atenuado derivado de un clon de ADNc infeccioso de tipo 2 de Sabin modificado y propagado en células Vero; candidato 2 (S2/S15domV/CpG40). Las modificaciones incluyeron lo siguiente:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos graves y eventos adversos graves a lo largo del estudio
Periodo de tiempo: Desde el Día 0 hasta los 42 días
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Los eventos adversos graves son eventos médicos que provocaron la muerte, pusieron en peligro la vida, requirieron ingreso hospitalario o provocaron una incapacidad notable del individuo. Los eventos adversos también se clasificaron de leves a graves; Los eventos adversos graves son eventos médicos que impiden las actividades cotidianas normales o fiebre > 39 °C; esta categoría no incluye eventos adversos graves. Los eventos adversos graves y los eventos adversos graves incluyen eventos solicitados y no solicitados. Los eventos solicitados comprendían signos y síntomas que el participante informó utilizando una lista de verificación predefinida en una tarjeta de diario, o fiebre, según lo determinado por la medición de la temperatura corporal del participante, hasta 7 días después de la vacunación. Los eventos no solicitados comprendían otros signos y síntomas registrados hasta el final del estudio. El investigador evaluó la causalidad de los eventos adversos como no relacionados, improbables, posiblemente o probablemente relacionados con la vacunación. |
Desde el Día 0 hasta los 42 días
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Porcentaje de participantes con diseminación viral
Periodo de tiempo: Días 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 y 28
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Los participantes proporcionaron muestras de heces para evaluar la diseminación viral, definida como la presencia de ácido ribonucleico (ARN) del poliovirus específico de tipo 2 en las heces.
Las muestras fueron analizadas por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. (CDC; Atlanta, GA, EE. UU.) para determinar la presencia del genoma del poliovirus tipo 2 utilizando un ensayo Sabin multiplex de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real (RT-PCR) de total ácido nucleico extraído de suspensiones de heces (50% peso/volumen en medio de cultivo celular).
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Días 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 y 28
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Dosis infecciosa de cultivo celular de virus diseminado en muestras de heces positivas para virus
Periodo de tiempo: Días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 y 28
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En muestras de heces que dieron positivo para poliovirus tipo 2 detectado por RT-PCR, el virus infeccioso se midió como una dosis infectiva de cultivo celular del 50 % (CCID₅₀) por gramo de heces mediante el uso de una modificación de la sensibilidad celular de la Organización Mundial de la Salud (OMS). ensayo.
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Días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 y 28
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Tiempo para el cese de muda
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras de heces desde el día de la vacunación hasta el día 28 o hasta el cese de la eliminación; hasta 89 días (candidato 1 de la nueva OPV2) y 48 días (candidato 2 de la nueva OPV).
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El tiempo hasta el cese de la diseminación se definió como el intervalo de tiempo entre la administración de la vacuna y la fecha de la primera muestra negativa para la diseminación del poliovirus tipo 2 (evaluada por RT-PCR) después del cual las siguientes dos muestras consecutivas también dieron negativo. El tiempo hasta el cese de la excreción viral se evaluó utilizando los métodos de Kaplan-Meier; los participantes fueron censurados por la derecha si no habían alcanzado este punto final con la última muestra de heces recolectada. |
Se recogieron muestras de heces desde el día de la vacunación hasta el día 28 o hasta el cese de la eliminación; hasta 89 días (candidato 1 de la nueva OPV2) y 48 días (candidato 2 de la nueva OPV).
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Índice de desprendimiento
Periodo de tiempo: Días 7, 14, 21 y 28
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Un índice combinado de prevalencia, duración y cantidad de excreción viral en todos los participantes. El índice de excreción viral se calculó para cada participante como la media de log₁₀(CCID₅₀/g) de muestras recolectadas 7, 14, 21 y 28 días después de la administración de la vacuna, con el límite inferior de cuantificación (2,75 log₁₀) como valor observado, y todos los títulos en muestras de heces con resultados de excreción negativos (valores negativos de RT-PCR en tiempo real) que contribuyen con 0 a la media. |
Días 7, 14, 21 y 28
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos solicitados
Periodo de tiempo: Día 0 a Día 7
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Los eventos adversos fueron solicitados a los participantes por el equipo médico durante los 7 días posteriores a la vacunación. Los eventos solicitados comprendían signos y síntomas que se informaron con una lista de verificación predefinida en una tarjeta de diario, incluidos dolor de cabeza, fatiga, mialgia, artralgia, parestesia, anestesia, parálisis, náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal, o fiebre definida como una temperatura de 37,5 °C o superior. Los eventos adversos se clasificaron como leves (fácilmente tolerados), moderados (suficientemente molestos para interferir con las actividades cotidianas normales) o graves (que impiden las actividades cotidianas normales o temperaturas superiores a 39,0 °C). El investigador evaluó la causalidad de los eventos adversos como no relacionados, improbables, posiblemente o probablemente relacionados con la vacunación. |
Día 0 a Día 7
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Número de participantes con eventos adversos no solicitados
Periodo de tiempo: Desde el Día 0 hasta los 42 días
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Los eventos no solicitados comprendieron otros signos y síntomas que los participantes informaron hasta el final del estudio. Cada EA no solicitado se calificó en una escala de 3 puntos de intensidad creciente:
El investigador evaluó la causalidad de cada evento adverso como no relacionado, improbable, posible o probablemente relacionado con la vacunación. |
Desde el Día 0 hasta los 42 días
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Número de participantes con desviaciones clínicamente relevantes de las evaluaciones normales de laboratorio
Periodo de tiempo: Evaluación, día 7, día 14 y día 28
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Los valores de las pruebas de laboratorio clínico se evaluaron de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.03 (grados de toxicidad) o de acuerdo con los rangos normales del laboratorio clínico (por debajo, dentro o por encima del rango normal) para los parámetros para los cuales no hay toxicidad. se definieron los grados. Las evaluaciones de química clínica incluyeron bilirrubina total, glucosa, nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina, calcio, fosfato inorgánico, potasio, sodio, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y proteína C reactiva (CRP). Las evaluaciones de hematología incluyeron hemoglobina, hematocrito, glóbulos rojos y glóbulos blancos con diferencial. |
Evaluación, día 7, día 14 y día 28
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Títulos de anticuerpos neutralizantes anti-poliovirus tipo 2
Periodo de tiempo: Día 0 y Día 28
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Los anticuerpos neutralizantes contra el poliovirus tipo 2 se determinaron utilizando el ensayo de microneutralización estándar de la OMS (WHO EPI GEN 93.9).
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Día 0 y Día 28
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Tasa de seroprotección
Periodo de tiempo: Día 0 y Día 28
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La tasa de seroprotección se definió como el porcentaje de participantes en cada grupo con títulos de anticuerpos neutralizantes del poliovirus específicos contra el tipo 2 ≥ 1:8.
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Día 0 y Día 28
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Tasa de seroconversión
Periodo de tiempo: Día 28
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La tasa de seroconversión se define como el porcentaje de participantes en cada grupo con un cambio de seronegativo a seropositivo (títulos de anticuerpos neutralizantes específicos del poliovirus tipo 2 ≥ 1:8) o, en participantes seropositivos al inicio, un aumento en el título de anticuerpos neutralizantes de al menos menos cuatro veces desde la línea de base.
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Día 28
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Neurovirulencia evaluada por el porcentaje promedio de parálisis en ratones inoculados
Periodo de tiempo: Las muestras analizadas fueron la última muestra posterior a la vacunación por participante adecuada para el análisis; las muestras utilizadas en el análisis oscilaron entre el día 2 y el día 56
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La neurovirulencia del virus diseminado se midió utilizando una prueba de neurovirulencia de ratón transgénico con receptor de poliovirus de la OMS modificado (mTgmNVT).
En la prueba se utilizó la última muestra de heces proporcionada por cada participante que tenía concentraciones adecuadas de virus para el ensayo de neurovirulencia (≥ 4 log₁₀[CCID₅₀/g]).
Para cada muestra de heces, se administraron inoculaciones intraespinales de 4 log₁₀(CCID₅₀) de virus amplificado a treinta ratones Tg-PVR21.
Después de 14 días, los ratones inoculados se evaluaron como paralizados o no paralizados.
Para cada participante/muestra se calculó el porcentaje de ratones paralizados.
El porcentaje general de parálisis es el porcentaje promedio de ratones paralizados sobre todos los participantes en cada grupo.
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Las muestras analizadas fueron la última muestra posterior a la vacunación por participante adecuada para el análisis; las muestras utilizadas en el análisis oscilaron entre el día 2 y el día 56
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: pierre van damme, MD,PHD, Centre for the Evaluation of Vaccination
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Infecciones
- Enfermedades Neuromusculares
- Infecciones del Sistema Nervioso Central
- Infecciones por enterovirus
- Infecciones por Picornaviridae
- Enfermedades de la médula espinal
- Mielitis
- Poliomielitis
Otros números de identificación del estudio
- UAM4a
- 2017-000908-21 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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