Fase 1 Nuovo studio sul vaccino orale contro la poliomielite con sierotipo 2 vivo attenuato in adulti preparati con vaccino antipolio inattivato (IPV) (nOPV2M4a)
Uno studio di fase 1, in cieco, in un unico centro per valutare la sicurezza e l'immunogenicità di due nuovi vaccini poliovirus orali di sierotipo 2 vivo attenuato, derivati da un clone di cDNA infettivo Sabin 2 modificato, in adulti sani precedentemente preparati con vaccino antipolio inattivato (IPV)
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Due candidati al vaccino nOPV2 sono stati sviluppati come poliovirus di sierotipo 2 attenuato derivati da un clone di acido desossiribonucleico complementare (cDNA) infettivo Sabin 2 modificato. Il candidato nOPV2 1 (S2/cre5/S15domV/rec1/hifi3) e il candidato nOPV2 2 (S2/S15domV/CpG40) sono stati generati modificando la sequenza dell'acido ribonucleico Sabin-2 (RNA) per migliorare la stabilità fenotipica e rendere i ceppi meno inclini a ritorno alla virulenza.
A causa del ritiro del vaccino antipolio orale monovalente Sabin di tipo 2 (mOPV2) e del divieto del suo utilizzo da aprile 2016 in poi, ben prima della disponibilità di nOPV2 per i test clinici, sono stati condotti studi di Fase 4 con Sabin mOPV2 per fornire dati di controllo sulla sicurezza , immunogenicità, rispetto alla quale saranno valutati e confrontati i dati per nOPV2 nei successivi studi di fase I e II. Gli studi di fase 4 di Sabin mOPV2 sono stati progettati per mettere in parallelo il disegno previsto degli studi nOPV2 di fase 1 e 2 rispetto al disegno complessivo, includendo coorti di studio simili. Poiché per questi motivi non è possibile un confronto diretto tra nOPV2 e mOPV2, il piano di sviluppo clinico complessivo con gli studi di fase I e II è stato progettato tenendo in considerazione la situazione unica della cessazione di OPV2 nell'aprile 2016 e l'esigenza di salute pubblica globale di un vaccino con un minor rischio di poliomielite paralitica associata a vaccino (VAPP) e poliovirus di tipo 2 derivato da vaccino (cVDPV2) (VDPV2) per la risposta all'epidemia nell'era post-cessazione.
Questo primo studio di fase 1 sull'uomo è progettato per valutare in condizioni contenute la sicurezza, l'immunogenicità, la diffusione e la stabilità genetica di entrambi i candidati al vaccino nOPV2 negli adulti innescati da IPV prima del test in un adulto più grande e adolescente (> 15 anni di età) popolazione, e poi nei bambini piccoli e nei lattanti.
Questo studio di fase 1 includerà 30 adulti vaccinati solo con IPV da vaccinare con i vaccini dello studio (15 soggetti per vaccino candidato) e seguiti in condizioni contenute (28 giorni) per ottenere dati di sicurezza, immunogenicità, diffusione e stabilità genetica rilevanti per la decisione per avanzare a studi futuri con test in condizioni non contenute.
I partecipanti sono stati isolati in una struttura di contenimento appositamente costruita denominata Poliopolis presso l'ospedale dell'Università di Anversa (Anversa, Belgio), per ridurre al minimo il rischio di rilascio nell'ambiente dei nuovi candidati OPV2. I volontari sono stati arruolati in sequenza in due gruppi, con ogni gruppo che riceveva uno dei due candidati al vaccino, per evitare la contaminazione incrociata, dopodiché sono stati confinati a Poliopolis per 28 giorni, con ulteriore monitoraggio fino alla fine dello spargimento. Una chiamata finale di follow-up sulla sicurezza (per coloro che non perdono più) o una visita (per coloro che perdono ancora) è stata effettuata 42 giorni dopo la somministrazione del vaccino.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Antwerp
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Wilrijk, Antwerp, Belgio, 2610
- University of Antwerp - Centre for the Evaluation of Vaccination
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maschio o femmina sano, di età compresa tra 18 e 50 anni, estremi inclusi, che abbia ricevuto almeno 3 dosi di IPV in passato (più di 12 mesi prima dell'inizio dello studio);
- In buona salute fisica e mentale determinata sulla base dell'anamnesi, dei test di screening di laboratorio e dell'esame fisico e psicologico generale;
- I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare l'uso di un efficace metodo di controllo delle nascite durante lo studio e fino a 3 mesi dopo la somministrazione del vaccino;
- Disposto ad aderire ai divieti e alle restrizioni specificate nel presente protocollo;
- Disposto ad aderire alle restrizioni di contenimento per la durata come specificato nel protocollo;
Modulo di consenso informato (ICF) firmato volontariamente dal soggetto prima che venga eseguita qualsiasi procedura correlata allo studio, indicando che il soggetto comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio.
Inoltre, disposti ad aderire alle seguenti restrizioni purché si osservi lo spargimento alla fine del periodo di contenimento:
- Nessuna intenzione di recarsi nei Paesi Bassi e nei paesi in cui la polio è endemica (l'elenco aggiornato sarà reso disponibile all'inizio dello studio);
- Nessuna manipolazione professionale di cibo, ristorazione o attività di produzione alimentare;
- Non avere contatti domestici o professionali con persone immunosoppresse note o persone senza vaccinazione antipolio completa (ad es. serie completa di immunizzazione primaria infantile), ad es. babysitter;
- Nessuna attività infermieristica neonatale o altro contatto professionale con bambini di età inferiore a 6 mesi;
Criteri di esclusione:
- Una condizione che, a parere dello Sperimentatore, potrebbe compromettere il benessere del soggetto o del corso dello studio, o impedire al soggetto di soddisfare o eseguire qualsiasi requisito di studio;
- Avendo mai ricevuto OPV in passato;
- Avere la malattia di Crohn o la colite ulcerosa o aver subito un intervento chirurgico maggiore del tratto gastrointestinale che comporta una significativa perdita o resezione dell'intestino;
- Una nota allergia, ipersensibilità o intolleranza al vaccino in studio, o a uno qualsiasi dei suoi componenti o a qualsiasi antibiotico;
- Qualsiasi condizione confermata o sospetta di immunosoppressione o immunodeficienza (inclusa infezione da virus dell'immunodeficienza umana [HIV], infezioni da epatite B e C o negatività per IgA sierica totale);
- Somministrazione cronica (vale a dire, più lunga di 14 giorni) di farmaci immunosoppressori o altri farmaci immuno-modificanti entro 6 mesi prima della somministrazione del vaccino in studio o dell'uso pianificato durante lo studio. Ad esempio, per i corticosteroidi, ciò significa prednisone, o equivalente, ≥ 0,5 mg/kg/giorno (gli steroidi per via inalatoria e topica sono consentiti mentre l'iniezione/somministrazione intra-articolare ed epidurale di steroidi non è consentita);
- Presenza di controindicazioni alla somministrazione del vaccino in studio il giorno 0: malattia febbrile acuta grave ritenuta dallo sperimentatore una controindicazione per la vaccinazione o diarrea persistente o vomito;
- Indicazioni di abuso di droghe o uso eccessivo di alcol al Giorno 0;
- Essere incinta o allattare. Le donne in età fertile saranno sottoposte a un test di gravidanza allo Screening (siero) e al Giorno 0 (urina). Saranno esclusi i soggetti con test di gravidanza positivo;
- Partecipazione a un altro studio clinico entro 28 giorni prima dell'ingresso in questo studio o ricevimento di qualsiasi prodotto sperimentale (farmaco o vaccino) diverso dal vaccino in studio entro 28 giorni prima della somministrazione del vaccino in studio o uso pianificato durante il periodo di studio;
- Somministrazione di qualsiasi vaccino diverso dal vaccino in studio entro 28 giorni prima della somministrazione del vaccino in studio e durante l'intero periodo di studio;
- Somministrazione del vaccino antipolio entro 12 mesi prima dell'inizio dello studio;
- Aver ricevuto una trasfusione di qualsiasi emoderivato o applicazione di immunoglobuline nelle 4 settimane precedenti la somministrazione del vaccino in studio o durante lo studio;
- Il soggetto è un dipendente dello Sperimentatore o del centro di studio, con coinvolgimento diretto nello studio proposto o in altri studi sotto la direzione di tale Sperimentatore o sito di studio, oppure è un familiare di un dipendente o dello Sperimentatore.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Nuovo candidato OPV2 1
I partecipanti hanno ricevuto una vaccinazione con il nuovo candidato OPV2 1 il giorno 0 dello studio, somministrata per via orale come sei gocce (0,3 ml in totale; circa 10⁶ 50% di unità di dose infettiva di coltura cellulare [CCID50]).
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Poliovirus di sierotipo 2 vivo attenuato derivato da un clone di cDNA infettivo di tipo 2 Sabin modificato e propagato in cellule Vero; candidato 1 (S2/cre5/S15domV/rec1/hifi3). Le modifiche includevano quanto segue:
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Sperimentale: Nuovo candidato OPV2 2
I partecipanti hanno ricevuto una vaccinazione con il nuovo candidato OPV2 2 il giorno 0 dello studio, somministrata per via orale come sei gocce (0,3 ml in totale; circa 10⁶ CCID50).
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Poliovirus di sierotipo 2 vivo attenuato derivato da un clone di cDNA infettivo di tipo 2 Sabin modificato e propagato in cellule Vero; candidato 2 (S2/S15domV/CpG40). Le modifiche includevano quanto segue:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con eventi avversi gravi ed eventi avversi gravi durante lo studio
Lasso di tempo: Dal giorno 0 fino a 42 giorni
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Gli eventi avversi gravi sono eventi medici che hanno provocato la morte, sono stati pericolosi per la vita, hanno richiesto il ricovero in ospedale o hanno provocato una notevole incapacità dell'individuo. Anche gli eventi avversi sono stati classificati da lievi a gravi; Gli eventi avversi gravi sono eventi medici che impediscono le normali attività quotidiane o febbre > 39°C; questa categoria non include eventi avversi gravi. Gli eventi avversi gravi e gli eventi avversi gravi includono eventi sia sollecitati che non sollecitati. Gli eventi sollecitati comprendevano segni e sintomi riportati dal partecipante utilizzando una lista di controllo predefinita in un diario, o una febbre, come determinato dalla misurazione della temperatura corporea del partecipante, fino a 7 giorni dopo la vaccinazione. Gli eventi non richiesti comprendevano altri segni e sintomi registrati fino alla fine dello studio. Gli eventi avversi sono stati valutati dallo sperimentatore per la causalità come non correlati, improbabili, possibilmente o probabilmente correlati alla vaccinazione. |
Dal giorno 0 fino a 42 giorni
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Percentuale di partecipanti con diffusione virale
Lasso di tempo: Giorni 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 e 28
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I partecipanti hanno fornito campioni di feci per la valutazione della diffusione virale, definita come la presenza di acido ribonucleico (RNA) poliovirus specifico di tipo 2 nelle feci.
I campioni sono stati analizzati dai Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC; Atlanta, GA, USA) per la presenza del genoma del poliovirus di tipo 2 utilizzando un test Sabin multiplex in tempo reale della reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) del totale acido nucleico estratto da sospensioni fecali (50% peso/volume in terreno di coltura cellulare).
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Giorni 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 e 28
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Dose infettiva di coltura cellulare di virus diffuso in campioni di feci positivi al virus
Lasso di tempo: Giorni 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 e 28
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Nei campioni di feci positivi per il poliovirus di tipo 2 rilevato mediante RT-PCR, il virus infettivo è stato misurato come dose infettiva della coltura cellulare al 50% (CCID₅₀) per grammo di feci utilizzando una modifica della sensibilità cellulare dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) saggio.
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Giorni 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 e 28
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È ora di cessare lo spargimento
Lasso di tempo: I campioni di feci sono stati raccolti dal giorno della vaccinazione al giorno 28 o fino alla cessazione della diffusione; fino a 89 giorni (nuovo candidato OPV2 1) e 48 giorni (nuovo candidato OPV 2).
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Il tempo alla cessazione della diffusione è stato definito come l'intervallo di tempo tra la somministrazione del vaccino e la data del primo campione negativo per la diffusione del poliovirus di tipo 2 (valutato mediante RT-PCR) dopo il quale anche i due campioni consecutivi successivi sono risultati negativi. Il tempo alla cessazione della diffusione virale è stato valutato utilizzando i metodi Kaplan-Meier; i partecipanti sono stati censurati a destra se non avevano raggiunto questo endpoint con l'ultimo campione di feci raccolto. |
I campioni di feci sono stati raccolti dal giorno della vaccinazione al giorno 28 o fino alla cessazione della diffusione; fino a 89 giorni (nuovo candidato OPV2 1) e 48 giorni (nuovo candidato OPV 2).
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Indice di spargimento
Lasso di tempo: Giorni 7, 14, 21 e 28
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Un indice combinato della prevalenza, della durata e della quantità di diffusione virale in tutti i partecipanti. L'indice di diffusione virale è stato calcolato per ciascun partecipante come media di log₁₀(CCID₅₀/g) dei campioni raccolti 7, 14, 21 e 28 giorni dopo la somministrazione del vaccino, con il limite inferiore di quantificazione (2,75 log₁₀) come valore osservato, e tutti i titoli nei campioni di feci con risultati di diffusione negativi (valori negativi per RT-PCR in tempo reale) che contribuiscono per 0 alla media. |
Giorni 7, 14, 21 e 28
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con eventi avversi sollecitati
Lasso di tempo: Dal giorno 0 al giorno 7
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Gli eventi avversi sono stati sollecitati dai partecipanti dal team medico durante i 7 giorni successivi alla vaccinazione. Gli eventi sollecitati comprendevano segni e sintomi riportati con una lista di controllo predefinita in un diario, tra cui cefalea, affaticamento, mialgia, artralgia, parestesia, anestesia, paralisi, nausea, vomito, diarrea e dolore addominale o febbre definita come una temperatura di 37,5 °C o superiore. Gli eventi avversi sono stati classificati come lievi (facilmente tollerati), moderati (sufficientemente fastidiosi da interferire con le normali attività quotidiane) o gravi (impedimento delle normali attività quotidiane o temperature superiori a 39,0°C). Gli eventi avversi sono stati valutati dallo sperimentatore per la causalità come non correlati, improbabili, possibilmente o probabilmente correlati alla vaccinazione. |
Dal giorno 0 al giorno 7
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Numero di partecipanti con eventi avversi non richiesti
Lasso di tempo: Dal giorno 0 fino a 42 giorni
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Gli eventi non richiesti comprendevano altri segni e sintomi che i partecipanti hanno riportato fino alla fine dello studio. Ogni evento avverso non richiesto è stato valutato su una scala a 3 punti di intensità crescente:
Ogni evento avverso è stato valutato dallo sperimentatore per la causalità come non correlato, improbabile, possibilmente o probabilmente correlato alla vaccinazione. |
Dal giorno 0 fino a 42 giorni
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Numero di partecipanti con deviazioni clinicamente rilevanti dalle normali valutazioni di laboratorio
Lasso di tempo: Screening, giorno 7, giorno 14 e giorno 28
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I valori dei test di laboratorio clinico sono stati valutati in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03 (gradi di tossicità) o in conformità con gli intervalli normali del laboratorio clinico (al di sotto, all'interno o al di sopra dell'intervallo normale) per i parametri per i quali nessuna tossicità sono stati definiti i gradi Le valutazioni di chimica clinica includevano bilirubina totale, glucosio, azoto ureico nel sangue (BUN), creatinina, calcio, fosfato inorganico, potassio, sodio, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e proteina C-reattiva (CRP). Le valutazioni ematologiche includevano emoglobina, ematocrito, globuli rossi e globuli bianchi con differenziale. |
Screening, giorno 7, giorno 14 e giorno 28
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Titoli anticorpali neutralizzanti anti-poliovirus di tipo 2
Lasso di tempo: Giorno 0 e Giorno 28
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Gli anticorpi neutralizzanti contro il poliovirus di tipo 2 sono stati determinati utilizzando il test di microneutralizzazione standard dell'OMS (WHO EPI GEN 93.9).
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Giorno 0 e Giorno 28
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Tasso di sieroprotezione
Lasso di tempo: Giorno 0 e Giorno 28
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Il tasso di sieroprotezione è stato definito come la percentuale di partecipanti in ciascun gruppo con titoli di anticorpi neutralizzanti anti-poliovirus specifici di tipo 2 ≥ 1:8.
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Giorno 0 e Giorno 28
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Tasso di sieroconversione
Lasso di tempo: Giorno 28
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Il tasso di sieroconversione è definito come la percentuale di partecipanti in ciascun gruppo con un passaggio da sieronegativo a sieropositivo (titoli anticorpali neutralizzanti specifici per il poliovirus di tipo 2 ≥ 1:8) o, nei partecipanti sieropositivi al basale, un aumento del titolo anticorpale neutralizzante di almeno quattro volte rispetto al basale.
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Giorno 28
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Neurovirulenza valutata dalla paralisi percentuale media nei topi inoculati
Lasso di tempo: I campioni testati erano l'ultimo campione post-vaccinazione per partecipante adatto per l'analisi; i campioni utilizzati nell'analisi variavano dal giorno 2 al giorno 56
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La neurovirulenza del virus capannone è stata misurata utilizzando un test di neurovirulenza del topo transgenico del recettore del poliovirus modificato dell'OMS (mTgmNVT).
Nel test è stato utilizzato l'ultimo campione di feci fornito da ciascun partecipante che presentava concentrazioni adeguate di virus per il test di neurovirulenza (≥ 4 log₁₀[CCID₅₀/g]).
Per ciascun campione di feci, a trenta topi Tg-PVR21 sono state somministrate inoculazioni intraspinali di virus amplificato 4 log₁₀(CCID₅₀).
Dopo 14 giorni i topi inoculati sono stati valutati come paralizzati o non paralizzati.
Per ogni partecipante/campione è stata calcolata la percentuale di topi paralizzati.
La percentuale complessiva di paralisi è la percentuale media di topi paralizzati su tutti i partecipanti di ciascun gruppo.
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I campioni testati erano l'ultimo campione post-vaccinazione per partecipante adatto per l'analisi; i campioni utilizzati nell'analisi variavano dal giorno 2 al giorno 56
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: pierre van damme, MD,PHD, Centre for the Evaluation of Vaccination
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- UAM4a
- 2017-000908-21 (Numero EudraCT)
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Prove cliniche su Nuovo candidato OPV2 1
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Pierre Van DammeBill and Melinda Gates Foundation; Centers for Disease Control and Prevention; ... e altri collaboratoriCompletato