Étude de phase 1 sur un nouveau vaccin antipoliomyélitique oral vivant atténué de sérotype 2 chez des adultes sensibilisés au vaccin antipoliomyélitique inactivé (VPI) (nOPV2M4a)
Une étude monocentrique de phase 1, en aveugle, visant à évaluer l'innocuité et l'immunogénicité de deux nouveaux vaccins antipoliomyélitiques oraux vivants atténués de sérotype 2, dérivés d'un clone d'ADNc infectieux Sabin 2 modifié, chez des adultes en bonne santé préalablement immunisés avec le vaccin antipoliomyélitique inactivé (VPI)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Deux vaccins candidats nVPO2 ont été développés en tant que poliovirus atténués de sérotype 2 dérivés d'un clone d'acide désoxyribonucléique complémentaire (ADNc) infectieux Sabin 2 modifié. Le candidat nVPO2 1 (S2/cre5/S15domV/rec1/hifi3) et le candidat nVPO2 2 (S2/S15domV/CpG40) ont été générés en modifiant la séquence d'acide ribonucléique (ARN) Sabin-2 pour améliorer la stabilité phénotypique et rendre les souches moins sujettes à retour à la virulence.
En raison du retrait du vaccin antipoliomyélitique oral monovalent Sabin de type 2 (VPOm2) et de l'interdiction de son utilisation à partir d'avril 2016, bien avant la disponibilité du nVPO2 pour les essais cliniques, des essais de phase 4 ont été menés avec Sabin VPOm2 pour fournir des données de contrôle sur la sécurité. , immunogénicité, par rapport auxquelles les données sur le nVPO2 dans les études de phases I et II ultérieures seront évaluées et comparées. Les essais de phase 4 de Sabin mOPV2 ont été conçus pour être parallèles à la conception attendue des études de phase 1 et 2 nOPV2 en ce qui concerne la conception globale, l'inclusion de cohortes d'études similaires. Comme pour ces raisons, la comparaison directe du nVPO2 et du mVPO2 n'est pas possible, le plan de développement clinique global avec les études de phase I et II a été conçu en tenant compte de la situation unique de l'arrêt du VPO2 en avril 2016 et du besoin de santé publique mondiale de un vaccin présentant un risque moindre de poliomyélite paralytique associée au vaccin (PPAV) et de poliovirus de type 2 dérivé du vaccin (PVDVc2) (PVDV2) pour la riposte aux épidémies dans l'ère post-cessation.
Cette première étude de phase 1 chez l'homme est conçue pour évaluer dans des conditions confinées l'innocuité, l'immunogénicité, l'excrétion et la stabilité génétique des deux vaccins candidats nVPO2 chez des adultes sensibilisés au VPI avant de les tester chez un adulte plus grand et un adolescent (> 15 ans) population, puis chez les jeunes enfants et les nourrissons.
Cette étude de phase 1 comprendra 30 adultes vaccinés uniquement par le VPI qui seront vaccinés avec les vaccins à l'étude (15 sujets par vaccin candidat) et suivis dans des conditions confinées (28 jours) afin d'obtenir des données sur l'innocuité, l'immunogénicité, l'excrétion et la stabilité génétique pertinentes pour la décision. pour passer à de futures études avec des tests dans des conditions non confinées.
Les participants ont été isolés dans une installation de confinement construite à cet effet nommée Poliopolis à l'hôpital universitaire d'Anvers (Anvers, Belgique), afin de minimiser le risque de libération dans l'environnement des nouveaux candidats VPO2. Les volontaires ont été inscrits séquentiellement dans deux groupes, chaque groupe recevant l'un des deux vaccins candidats, pour éviter la contamination croisée, après quoi ils ont été confinés à Poliopolis pendant 28 jours, avec une surveillance supplémentaire jusqu'à la fin de l'excrétion. Un dernier appel de suivi de sécurité (pour ceux qui n'excrétent plus) ou une visite (pour ceux qui excrétent encore) a été effectué 42 jours après l'administration du vaccin.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Antwerp
-
Wilrijk, Antwerp, Belgique, 2610
- University of Antwerp - Centre for the Evaluation of Vaccination
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Homme ou femme en bonne santé, entre 18 et 50 ans, extrêmes inclus, ayant reçu au moins 3 doses de VPI dans le passé (plus de 12 mois avant le début de l'étude) ;
- En bonne santé physique et mentale, déterminée sur la base des antécédents médicaux, des tests de dépistage en laboratoire et de l'examen physique et psychologique général ;
- Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter l'utilisation d'une méthode efficace de contraception tout au long de l'étude et jusqu'à 3 mois après l'administration du vaccin ;
- Disposé à adhérer aux interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole ;
- Disposé à adhérer aux restrictions de confinement pour la durée spécifiée dans le protocole ;
Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé volontairement par le sujet avant toute procédure liée à l'étude, indiquant que le sujet comprend le but et les procédures requises pour l'étude et est disposé à participer à l'étude.
De plus, disposé à respecter les restrictions suivantes tant que la mue sera observée à la fin de la période de confinement :
- Aucune intention de voyager aux Pays-Bas et dans les pays d'endémie de la poliomyélite (une liste mise à jour sera mise à disposition au début de l'étude) ;
- Aucune manipulation professionnelle des activités alimentaires, de restauration ou de production alimentaire ;
- Ne pas avoir de contact familial ou professionnel avec des personnes immunodéprimées connues ou des personnes non vaccinées contre la poliomyélite (c.-à-d. série complète de vaccination primaire des nourrissons), par ex. Baby-sitting;
- Aucune activité de soins infirmiers néonatals ou autre contact professionnel avec des enfants de moins de 6 mois ;
Critère d'exclusion:
- Une condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre le bien-être du sujet ou du cours de l'étude, ou empêcher le sujet de satisfaire ou d'exécuter les exigences de l'étude ;
- Avoir déjà reçu un VPO dans le passé ;
- Avoir la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse ou avoir subi une intervention chirurgicale majeure du tractus gastro-intestinal impliquant une perte ou une résection importante de l'intestin ;
- Une allergie, une hypersensibilité ou une intolérance connue au vaccin à l'étude, ou à l'un de ses composants ou à tout antibiotique ;
- Toute condition immunosuppressive ou d'immunodéficience confirmée ou suspectée (y compris l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine [VIH], les infections par l'hépatite B et C ou les IgA sériques totales négatives) ;
- Administration chronique (c'est-à-dire plus de 14 jours) de médicaments immunosuppresseurs ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 6 mois précédant l'administration du vaccin à l'étude ou l'utilisation prévue pendant l'étude. Par exemple, pour les corticostéroïdes, cela signifie prednisone, ou équivalent, ≥ 0,5 mg/kg/jour (les stéroïdes inhalés et topiques sont autorisés alors que l'injection intra-articulaire et péridurale/l'administration de stéroïdes ne sont pas autorisées) ;
- Présence de contre-indications à l'administration du vaccin à l'étude au jour 0 : maladie fébrile aiguë sévère considérée par l'investigateur comme une contre-indication à la vaccination ou diarrhée ou vomissements persistants ;
- Indications d'abus de drogues ou de consommation excessive d'alcool au jour 0 ;
- Être enceinte ou allaiter. Les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse lors du dépistage (sérum) et au jour 0 (urine). Les sujets avec un test de grossesse positif seront exclus ;
- Participation à une autre étude clinique dans les 28 jours précédant l'entrée dans cette étude ou réception de tout produit expérimental (médicament ou vaccin) autre que le vaccin à l'étude dans les 28 jours précédant l'administration du vaccin à l'étude, ou utilisation prévue pendant la période d'étude ;
- Administration de tout vaccin autre que le vaccin à l'étude dans les 28 jours précédant l'administration du vaccin à l'étude et pendant toute la durée de l'étude ;
- Administration du vaccin contre la poliomyélite dans les 12 mois précédant le début de l'étude ;
- Avoir reçu une transfusion de tout produit sanguin ou une application d'immunoglobulines dans les 4 semaines précédant l'administration du vaccin à l'étude ou pendant l'étude ;
- Le sujet est un employé de l'investigateur ou du site d'étude, avec une implication directe dans l'étude proposée ou d'autres études sous la direction de cet enquêteur ou site d'étude, ou est un membre de la famille d'un employé ou de l'investigateur.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Nouveau candidat VPO2 1
Les participants ont reçu une vaccination avec le nouveau candidat VPO2 1 au jour 0 de l'étude, administrée par voie orale sous forme de six gouttes (0,3 ml au total ; environ 10⁶ 50 % d'unités de dose infectieuse de culture cellulaire [CCID50]).
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Poliovirus vivant atténué de sérotype 2 dérivé d'un clone d'ADNc infectieux Sabin de type 2 modifié et propagé dans des cellules Vero ; candidat 1 (S2/cre5/S15domV/rec1/hifi3). Les modifications comprenaient ce qui suit :
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Expérimental: Nouveau candidat VPO2 2
Les participants ont reçu une vaccination avec le nouveau candidat VPO2 2 au jour 0 de l'étude, administrée par voie orale sous forme de six gouttes (0,3 ml au total ; environ 10⁶ CCID50).
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Poliovirus vivant atténué de sérotype 2 dérivé d'un clone d'ADNc infectieux Sabin de type 2 modifié et propagé dans des cellules Vero ; candidat 2 (S2/S15domV/CpG40). Les modifications comprenaient ce qui suit :
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et des événements indésirables graves tout au long de l'étude
Délai: Du jour 0 jusqu'à 42 jours
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Les événements indésirables graves sont des événements médicaux qui ont entraîné la mort, ont mis la vie en danger, ont nécessité une hospitalisation ou ont entraîné une incapacité notable de la personne. Les événements indésirables ont également été classés de légers à graves ; Les événements indésirables graves sont des événements médicaux qui empêchent les activités quotidiennes normales ou une fièvre > 39°C ; cette catégorie n'inclut pas les événements indésirables graves. Les événements indésirables graves et les événements indésirables graves comprennent à la fois les événements sollicités et non sollicités. Les événements sollicités comprenaient des signes et des symptômes signalés par le participant à l'aide d'une liste de contrôle prédéfinie dans une carte de journal, ou une fièvre, telle que déterminée par la mesure par le participant de sa température corporelle, jusqu'à 7 jours après la vaccination. Les événements non sollicités comprenaient d'autres signes et symptômes enregistrés jusqu'à la fin de l'étude. Les événements indésirables ont été évalués par l'investigateur pour la causalité comme non liés, peu probables, éventuellement ou probablement liés à la vaccination. |
Du jour 0 jusqu'à 42 jours
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Pourcentage de participants avec excrétion virale
Délai: Jours 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 et 28
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Les participants ont fourni des échantillons de selles pour l'évaluation de l'excrétion virale, définie comme la présence d'acide ribonucléique (ARN) spécifique au poliovirus de type 2 dans les selles.
Les échantillons ont été analysés par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC ; Atlanta, GA, États-Unis) pour la présence du génome du poliovirus de type 2 à l'aide d'un test Sabin multiplex en temps réel de réaction en chaîne par polymérase inverse (RT-PCR) du total acide nucléique extrait de suspensions de selles (50 % poids/volume dans un milieu de culture cellulaire).
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Jours 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 et 28
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Dose infectieuse de culture cellulaire du virus excrété dans des échantillons de selles positifs au virus
Délai: Jours 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 et 28
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Dans les échantillons de selles positifs pour le poliovirus de type 2 détecté par RT-PCR, le virus infectieux a été mesuré en tant que dose infectieuse de culture cellulaire à 50 % (CCID₅₀) par gramme de selles en utilisant une modification de la sensibilité cellulaire de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). essai.
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Jours 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 et 28
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Temps d'arrêt de la mue
Délai: Des échantillons de selles ont été prélevés du jour de la vaccination au jour 28 ou jusqu'à l'arrêt de l'excrétion ; jusqu'à 89 jours (nouveau candidat VPO2 1) et 48 jours (nouveau candidat VPO 2).
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Le délai d'arrêt de l'excrétion a été défini comme l'intervalle de temps entre l'administration du vaccin et la date du premier échantillon négatif pour l'excrétion du poliovirus de type 2 (évalué par RT-PCR) après quoi les deux échantillons consécutifs suivants étaient également négatifs. Le délai d'arrêt de l'excrétion virale a été évalué à l'aide des méthodes de Kaplan-Meier ; les participants ont été censurés à droite s'ils n'avaient pas atteint ce critère d'évaluation avec le dernier échantillon de selles prélevé. |
Des échantillons de selles ont été prélevés du jour de la vaccination au jour 28 ou jusqu'à l'arrêt de l'excrétion ; jusqu'à 89 jours (nouveau candidat VPO2 1) et 48 jours (nouveau candidat VPO 2).
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Indice de perte
Délai: Jours 7, 14, 21 et 28
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Un indice combiné de la prévalence, de la durée et de la quantité d'excrétion virale chez tous les participants. L'indice d'excrétion virale a été calculé pour chaque participant comme la moyenne du log₁₀(CCID₅₀/g) des échantillons prélevés 7, 14, 21 et 28 jours après l'administration du vaccin, avec la limite inférieure de quantification (2,75 log₁₀) comme valeur observée, et tous les titres dans les échantillons de selles avec des résultats d'excrétion négatifs (valeurs négatives pour la RT-PCR en temps réel) contribuant à 0 à la moyenne. |
Jours 7, 14, 21 et 28
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec des événements indésirables sollicités
Délai: Jour 0 à Jour 7
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Les événements indésirables ont été sollicités auprès des participants par l'équipe médicale pendant les 7 jours suivant la vaccination. Les événements sollicités comprenaient des signes et des symptômes qui ont été signalés avec une liste de contrôle prédéfinie dans une carte de journal, y compris des maux de tête, de la fatigue, des myalgies, des arthralgies, des paresthésies, des anesthésies, des paralysies, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et des douleurs abdominales, ou de la fièvre définie comme une température de 37,5. °C ou plus. Les événements indésirables ont été classés comme légers (facilement tolérés), modérés (suffisamment gênants pour interférer avec les activités quotidiennes normales) ou graves (empêchant les activités quotidiennes normales ou des températures supérieures à 39,0 °C). Les événements indésirables ont été évalués par l'investigateur pour la causalité comme non liés, peu probables, éventuellement ou probablement liés à la vaccination. |
Jour 0 à Jour 7
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Nombre de participants présentant des événements indésirables non sollicités
Délai: Du jour 0 jusqu'à 42 jours
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Les événements non sollicités comprenaient d'autres signes et symptômes signalés par les participants jusqu'à la fin de l'étude. Chaque EI non sollicité a été noté sur une échelle à 3 points d'intensité croissante :
Chaque événement indésirable a été évalué par l'investigateur pour la causalité comme non lié, peu probable, possiblement ou probablement lié à la vaccination. |
Du jour 0 jusqu'à 42 jours
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Nombre de participants présentant des écarts cliniquement pertinents par rapport aux évaluations de laboratoire normales
Délai: Dépistage, Jour 7, Jour 14 et Jour 28
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Les valeurs des tests de laboratoire clinique ont été évaluées selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.03 (grades de toxicité) ou conformément aux plages normales du laboratoire clinique (en dessous, dans ou au-dessus de la plage normale) pour les paramètres pour lesquels aucune toxicité les grades ont été définis. Les évaluations de la chimie clinique comprenaient la bilirubine totale, le glucose, l'azote uréique du sang (BUN), la créatinine, le calcium, le phosphate inorganique, le potassium, le sodium, l'alanine aminotransférase, l'aspartate aminotransférase et la protéine C-réactive (CRP). Les évaluations hématologiques comprenaient l'hémoglobine, l'hématocrite, les globules rouges et les globules blancs avec différentiel. |
Dépistage, Jour 7, Jour 14 et Jour 28
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Titres d'anticorps neutralisants anti-poliovirus de type 2
Délai: Jour 0 et Jour 28
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Les anticorps neutralisants contre le poliovirus de type 2 ont été déterminés à l'aide du test de microneutralisation standard de l'OMS (WHO EPI GEN 93.9).
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Jour 0 et Jour 28
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Taux de séroprotection
Délai: Jour 0 et Jour 28
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Le taux de séroprotection a été défini comme le pourcentage de participants dans chaque groupe avec des titres d'anticorps neutralisants anti-poliovirus spécifiques de type 2 ≥ 1:8.
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Jour 0 et Jour 28
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Taux de séroconversion
Délai: Jour 28
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Le taux de séroconversion est défini comme le pourcentage de participants dans chaque groupe avec un changement de séronégatif à séropositif (titres d'anticorps neutralisants spécifiques au poliovirus de type 2 ≥ 1:8) ou, chez les participants séropositifs au départ, une augmentation du titre d'anticorps neutralisants d'au moins quatre fois par rapport à la ligne de base.
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Jour 28
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Neurovirulence évaluée par le pourcentage moyen de paralysie chez les souris inoculées
Délai: Les échantillons testés étaient le dernier échantillon post-vaccination par participant pouvant être analysé ; les échantillons utilisés dans l'analyse variaient du jour 2 au jour 56
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La neurovirulence du virus excrété a été mesurée à l'aide d'un test modifié de neurovirulence de souris transgénique du récepteur du poliovirus de l'OMS (mTgmNVT).
Le dernier échantillon de selles fourni par chaque participant qui avait des concentrations adéquates de virus pour le test de neurovirulence (≥ 4 log₁₀[CCID₅₀/g]) a été utilisé dans le test.
Pour chaque échantillon de selles, trente souris Tg-PVR21 ont reçu des inoculations intraspinales de virus amplifié 4 log10 (CCID50).
Après 14 jours, les souris inoculées ont été évaluées comme étant paralysées ou non paralysées.
Pour chaque participant/échantillon, le pourcentage de souris paralysées a été calculé.
Le pourcentage global de paralysie est le pourcentage moyen de souris paralysées sur tous les participants de chaque groupe.
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Les échantillons testés étaient le dernier échantillon post-vaccination par participant pouvant être analysé ; les échantillons utilisés dans l'analyse variaient du jour 2 au jour 56
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: pierre van damme, MD,PHD, Centre for the Evaluation of Vaccination
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- UAM4a
- 2017-000908-21 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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