Fase 1 ny, levende svækket serotype 2 oral poliovaccineundersøgelse i inaktiveret poliovaccine (IPV) primede voksne (nOPV2M4a)

Eksperimentel: Roman OPV2-kandidat 1

Deltagerne modtog én vaccination med ny OPV2-kandidat 1 på undersøgelsesdag 0, indgivet oralt som seks dråber (i alt 0,3 ml; ca. 10⁶ 50 % cellekultur infektiøse dosisenheder [CCID50]).

Biologisk: Ny OPV2-kandidat 1

Levende svækket serotype-2 poliovirus afledt af en modificeret Sabin type-2 infektiøs cDNA-klon og opformeret i Vero-celler; kandidat 1 (S2/cre5/S15domV/rec1/hifi3).

Ændringer omfattede følgende:

• Ændringer i den virale nukleotidsekvens i en del af den 5'-utranslaterede region for at forbedre den genetiske stabilitet af denne væsentlige svækkende determinant af Sabin type-2 for at undgå reversion ved enkelte nukleotidændringer.
• To modifikationer i polymerase 3D for yderligere at forbedre stabiliteten af ​​dæmpningen og reducere hyppigheden af ​​rekombinationshændelser
• Flytning af et nøglereplikationselement fra 2C-kodende region til den 5'-utranslaterede region for at inhibere rekombination.

Eksperimentel: Roman OPV2-kandidat 2

Deltagerne modtog én vaccination med ny OPV2-kandidat 2 på undersøgelsesdag 0, indgivet oralt som seks dråber (0,3 ml i alt; ca. 10⁶ CCID50).

Biologisk: Ny OPV2-kandidat 2

Levende svækket serotype-2 poliovirus afledt af en modificeret Sabin type-2 infektiøs cDNA-klon og opformeret i Vero-celler; kandidat 2 (S2/S15domV/CpG40).

Ændringer omfattede følgende:

• Ændringer i den virale nukleotidsekvens i en del af den 5'-utranslaterede region for at forbedre den genetiske stabilitet af denne væsentlige svækkende determinant af Sabin type-2 for at undgå reversion ved enkelte nukleotidændringer.
• lydløse ikke-kodende modifikationer udviklet i kapsiden (VP1-4) designet til at reducere replikativ fitness og potentielt forbedre stabiliteten af ​​den svækkede fænotype, samtidig med at transmissionen reduceres.

Antal deltagere med alvorlige bivirkninger og alvorlige bivirkninger gennem hele undersøgelsen

Alvorlige uønskede hændelser er medicinske hændelser, der resulterede i døden, var livstruende, krævede indlæggelse på hospital eller resulterede i bemærkelsesværdig inhabilitet hos den enkelte. Bivirkninger blev også graderet fra mild til svær; Alvorlige bivirkninger er medicinske hændelser, der forhindrer normale hverdagsaktiviteter eller feber > 39°C; denne kategori omfatter ikke alvorlige bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger og alvorlige bivirkninger omfatter både opfordrede og uopfordrede hændelser. Opfordrede hændelser omfattede tegn og symptomer, som blev rapporteret af deltageren ved hjælp af en foruddefineret tjekliste i et dagbogskort, eller feber, som bestemt af deltagerens måling af deres kropstemperatur, i op til 7 dage efter vaccination. Uopfordrede hændelser omfattede andre tegn og symptomer registreret til slutningen af ​​undersøgelsen.

Bivirkninger blev vurderet af investigator for kausalitet som urelateret, usandsynligt, muligvis eller sandsynligvis relateret til vaccinationen.

Procentdel af deltagere med viral udskillelse

Deltagerne leverede afføringsprøver til vurdering af viral udskillelse, defineret som tilstedeværelsen af ​​type 2-specifik poliovirus ribonukleinsyre (RNA) i afføring. Prøver blev analyseret af US Centers for Disease Control and Prevention (CDC; Atlanta, GA, USA) for tilstedeværelsen af ​​type-2 poliovirusgenom ved hjælp af en Sabin multiplex real-time revers transkriptase polymerase kædereaktion (RT-PCR) assay af total nukleinsyre ekstraheret fra afføringssuspensioner (50 % vægt til volumen i cellekulturmedium).

Cellekultursinfektionsdosis af udskilt virus i viruspositive afføringsprøver

I afføringsprøver, der var positive for type-2 poliovirus påvist ved RT-PCR, blev infektiøs virus målt som 50 % cellekulturinfektiøs dosis (CCID₅₀) pr. gram afføring ved brug af en modifikation af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) cellefølsomhed assay.

Tid til at ophøre

Tiden til ophør af udskillelse blev defineret som tidsintervallet mellem administration af vaccine og datoen for den første prøve negativ for type 2 poliovirusudskillelse (vurderet ved RT-PCR), hvorefter de følgende to på hinanden følgende prøver også var negative.

Tid til ophør af viral udskillelse blev vurderet ved anvendelse af Kaplan-Meier metoder; deltagere blev højrecensureret, hvis de ikke havde opfyldt dette endepunkt med den sidst indsamlede afføringsprøve.

Shedding Index

Et kombineret indeks for udbredelsen, varigheden og mængden af ​​viral udskillelse hos alle deltagere.

Det virale udskillelsesindeks blev beregnet for hver deltager som middelværdien af ​​log₁₂(CCID₅0/g) af prøver indsamlet 7, 14, 21 og 28 dage efter vaccineadministration, med den nedre grænse for kvantificering (2,75 log₁₀) som en observeret værdi. og alle titere i afføringsprøver med negative udskillelsesresultater (real-time RT-PCR-negative værdier), der bidrager med 0 til gennemsnittet.

Antal deltagere med opfordrede uønskede hændelser

Uønskede hændelser blev anmodet om fra deltagerne af det medicinske team i løbet af de 7 dage efter vaccination. Opfordrede hændelser omfattede tegn og symptomer, der blev rapporteret med en foruddefineret tjekliste i et dagbogskort, inklusive hovedpine, træthed, myalgi, artralgi, paræstesi, anæstesi, lammelse, kvalme, opkastning, diarré og mavesmerter eller feber defineret som en temperatur på 37,5. °C eller højere.

Bivirkninger blev klassificeret som milde (let tolereret), moderate (tilstrækkeligt ubehag til at forstyrre normale hverdagsaktiviteter) eller alvorlige (forebygge normale hverdagsaktiviteter eller temperaturer højere end 39,0°C).

Bivirkninger blev vurderet af investigator for kausalitet som urelateret, usandsynligt, muligvis eller sandsynligvis relateret til vaccinationen.

Antal deltagere med uopfordrede uønskede hændelser

Uopfordrede hændelser omfattede andre tegn og symptomer, som deltagerne rapporterede gennem slutningen af ​​undersøgelsen. Hver uopfordret AE blev vurderet på en 3-punkts skala med stigende intensitet:

• Karakter 1: Mild; en AE, der let blev tolereret af forsøgspersonen, hvilket forårsagede minimalt ubehag og ikke forstyrrede dagligdags aktiviteter.
• Karakter 2: Moderat; en AE, der var tilstrækkeligt ubehageligt til at forstyrre normale hverdagsaktiviteter.
• Grad 3: Alvorlig; en AE, der forhindrede normale hverdagsaktiviteter.

Hver bivirkning blev vurderet af investigator for kausalitet som urelateret, usandsynlig, muligvis eller sandsynligvis relateret til vaccinationen.

Antal deltagere med klinisk relevante afvigelser fra normale laboratorievurderinger

Kliniske laboratorietestværdier blev evalueret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 (toksicitetsgrader) eller i overensstemmelse med det kliniske laboratoriums normale områder (under, inden for eller over normalområdet) for parametre, for hvilke ingen toksicitet karakterer blev defineret.

Klinisk kemivurderinger omfattede total bilirubin, glucose, blodurinstofnitrogen (BUN), kreatinin, calcium, uorganisk fosfat, kalium, natrium, alaninaminotransferase, aspartataminotransferase og C-reaktivt protein (CRP). Hæmatologiske vurderinger omfattede hæmoglobin, hæmatokrit, røde blodlegemer og hvide blodlegemer med differential.

Anti-Poliovirus Type-2 neutraliserende antistoftitre

Neutraliserende antistoffer mod poliovirus type 2 blev bestemt under anvendelse af WHO standard mikroneutraliseringsassay (WHO EPI GEN 93.9).

Serobeskyttelsesrate

Serobeskyttelsesrate blev defineret som procentdelen af ​​deltagere i hver gruppe med anti-type 2-specifikke poliovirus neutraliserende antistoftitre ≥ 1:8.

Serokonverteringsrate

Serokonverteringsraten er defineret som procentdelen af ​​deltagere i hver gruppe med en ændring fra seronegative til seropositive (poliovirus type-2-specifikke neutraliserende antistoftitre ≥ 1:8) eller, hos deltagere, der er seropositive ved baseline, en stigning i neutraliserende antistoftiter på kl. mindst fire gange fra baseline.

Neurovirulens vurderet ved den gennemsnitlige procentvise lammelse hos inokulerede mus

Neurovirulens af udskilt virus blev målt ved anvendelse af en modificeret WHO poliovirus receptor transgen mus neurovirulens test (mTgmNVT). Den sidste afføringsprøve leveret af hver deltager, som havde tilstrækkelige koncentrationer af virus til neurovirulensanalysen (≥ 4 log110[CCID50/g]), blev anvendt i testen. For hver afføringsprøve fik tredive Tg-PVR21-mus administreret intraspinal inokulation af 4 log10 (CCID50) amplificeret virus. Efter 14 dage blev de inokulerede mus vurderet som enten lammet eller ikke-paralyseret. For hver deltager/prøve blev procentdelen af ​​lammede mus beregnet. Samlet procentdel lammelse er den gennemsnitlige procentdel af lammede mus over alle deltagere i hver gruppe.