Broncodilatación FQ

FONDO

La disnea de esfuerzo es un síntoma que reduce la calidad de vida y se asocia con una reducción de la tolerancia al ejercicio en personas con fibrosis quística (FQ). Se ha sugerido que la hiperinflación pulmonar es un factor importante que contribuye a la disnea en la FQ. Se ha informado hiperinsuflación dinámica durante la prueba de ejercicio en hasta el 58 % de los pacientes con FQ con enfermedad pulmonar con FQ de leve a moderada y se asocia con una reducción de la tolerancia al ejercicio y un aumento de la disnea de esfuerzo.

La hiperinflación pulmonar dinámica también ocurre en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y se cree que es una de las principales causas de disnea de esfuerzo y limitación del ejercicio. Se ha demostrado que el uso de broncodilatadores en la EPOC reduce la hiperinsuflación pulmonar y mejora la disnea de esfuerzo y la tolerancia al ejercicio; sin embargo, hay datos limitados disponibles en la FQ a pesar de las similitudes fisiopatológicas entre estas condiciones. Aunque a la mayoría de las personas de seis años o más con FQ se les recetan broncodilatadores, la evidencia para respaldar el uso crónico de broncodilatadores ha sido insuficiente.

A diferencia de las pruebas de reversibilidad de los broncodilatadores agudos durante la espirometría de rutina, las pruebas de ejercicio cardiopulmonar (CPET) son una herramienta altamente sensible y reproducible para evaluar la eficacia de los broncodilatadores en la FQ. La CPET se puede utilizar para identificar anomalías fisiológicas significativas incluso en pacientes con enfermedad pulmonar FQ leve con espirometría relativamente normal. En comparación con los controles sanos de la misma edad durante el ejercicio, los adultos con FQ de leve a moderada tienen: mayor disnea de esfuerzo; mayores requerimientos ventilatorios; restricciones anteriores sobre la expansión del volumen corriente; volúmenes pulmonares operativos aumentados; un inicio más temprano de los descriptores desagradables de disnea (es decir, inspiración insatisfecha); y es más probable que experimenten "opresión en el pecho". Todas estas anomalías son, en teoría, susceptibles de cambiar después de la terapia broncodilatadora.

Muy pocos estudios han evaluado los efectos de los broncodilatadores de acción corta sobre el ejercicio en la FQ mediante CPET. En estos estudios, a pesar de las mejoras en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), los agonistas β2 de acción corta (SABA) no mostraron ningún efecto sobre los parámetros de ejercicio máximo, incluidos la carga de trabajo, el consumo de oxígeno, la disnea y las calificaciones de molestias en las piernas. Desafortunadamente, estos estudios utilizaron pruebas de ejercicio incrementales y se centraron en las respuestas máximas de disnea, que a menudo no responden a la mayoría de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas. Un protocolo más relevante desde el punto de vista clínico y fisiológico es utilizar pruebas de ejercicio con ritmo de trabajo constante y evaluar la disnea en tiempos de ejercicio submáximos estandarizados. Este enfoque ha sido muy eficaz para mostrar los efectos beneficiosos de los broncodilatadores en la EPOC. En consecuencia, el propósito de este estudio es evaluar los efectos agudos de SABA en los resultados sensoriales, fisiológicos y de rendimiento del ejercicio en adultos con FQ. Presumimos que SABA reducirá las calificaciones de intensidad de la disnea y las limitaciones ventilatorias, retrasará la aparición de descriptores desagradables de disnea y mejorará el rendimiento del ejercicio en comparación con el placebo. Estos hallazgos respaldarían las futuras recomendaciones de las guías para el uso de SABA para mejorar la disnea y la tolerancia al ejercicio en pacientes con FQ.

MÉTODOS

Resumen experimental: Este estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo incluirá un total de cuatro visitas al Laboratorio de Fisiología del Ejercicio Cardiopulmonar en St. Paul's Hospital.

La visita 1 incluirá un examen de antecedentes médicos, disnea crónica relacionada con la actividad, cuestionarios de calidad de vida y actividad física, mediciones antropométricas, evaluación de la función pulmonar y una prueba de ejercicio en bicicleta incremental limitada por síntomas para determinar la tasa de trabajo incremental máxima. En la visita 2, los participantes realizarán una prueba de ejercicio de ciclo de carga constante al 75 % de la tasa de trabajo incremental máxima (de la visita 1) para familiarizar a los participantes con el protocolo de ejercicio y los procedimientos experimentales. Las visitas 3 y 4 incluirán una prueba de función pulmonar inicial seguida de la inhalación de 400 μg de salbutamol o de un placebo equivalente, en un diseño aleatorizado cruzado 2x2. Aproximadamente 10 minutos después de la administración de salbutamol o placebo, los sujetos se someterán a pruebas de función pulmonar y la misma prueba de ejercicio en ciclo de carga constante realizada en la visita 2. Todas las visitas se realizarán a la misma hora del día. Las visitas 1 y 2 estarán separadas por un mínimo de 48 horas y las visitas 3 y 4 estarán separadas por un mínimo de una semana y un máximo de cinco semanas. Se indicará a los participantes que realicen su fisioterapia torácica diaria habitual y se les pedirá que suspendan los SABA, las terapias nebulizadas y la cafeína durante un mínimo de 6 horas, y los broncodilatadores de acción prolongada y el ejercicio extenuante durante 24 h antes de cada visita.

Aleatorización y cegamiento: la secuencia de asignación aleatoria se generará por computadora en bloques de cuatro. Los medicamentos se prepararán como dos inhaladores idénticos de dosis métrica, que se administrarán de acuerdo con la secuencia de aleatorización ciega. La administración del fármaco se realizará utilizando espaciadores idénticos de gran volumen. El código de desenmascaramiento estará a cargo de una persona que no participe en el estudio, y toda la recopilación y el análisis de datos se realizarán antes de que se rompan los códigos de tratamiento. Todos los investigadores y el personal no estarán al tanto de las asignaciones de tratamiento en todo momento.

Medidas de resultado: Criterio principal de valoración de la eficacia: cambio en la puntuación estandarizada de disnea en el tiempo de ejercicio submáximo equivalente más alto logrado en ambas pruebas de ejercicio de carga constante (es decir, iso-tiempo) entre salbutamol y placebo. Puntos finales secundarios de eficacia: tiempo de resistencia al ejercicio, puntaje estandarizado de incomodidad en las piernas, mediciones cualitativas de disnea, espirometría, volúmenes pulmonares pletismográficos, resistencia de las vías respiratorias, variables derivadas de oscilometría de impulso y parámetros metabólicos y cardiopulmonares (p. respuestas ventilatorias, capacidad inspiratoria/hiperinsuflación dinámica, volúmenes pulmonares operativos, limitación del flujo espiratorio, patrones respiratorios, respuestas metabólicas y saturación arterial de oxígeno).

Protocolo de ejercicio: se realizará una prueba de ejercicio incremental limitada por síntomas en la visita 1 utilizando un cicloergómetro con freno electrónico (Ergoselect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Alemania), de acuerdo con las pautas recomendadas para la prueba de ejercicio cardiopulmonar. La prueba consistirá en un descanso constante durante seis minutos, un calentamiento de un minuto de pedaleo sin carga y aumentos escalonados de 10 a 20 vatios en la tasa de trabajo, cada minuto hasta la limitación de los síntomas utilizando una cadencia autoseleccionada. Las pruebas de ejercicio de carga constante en las visitas 2, 3 y 4 incluirán períodos de descanso y calentamiento seguidos de un aumento inmediato en la tasa de trabajo al 75 % del trabajo máximo (determinado en la visita 1) hasta la limitación de los síntomas, usando una cadencia > 50 rpm.

Función Pulmonar: En la visita 1 se realizará espirometría, pletismografía, capacidad difusora de monóxido de carbono de los pulmones, presiones respiratorias máximas y oscilometría de impulso, según recomendaciones establecidas. Las pruebas de función pulmonar en las visitas 3 y 4 incluirán espirometría, pletismografía y oscilometría de impulso realizadas antes y ~10 minutos después de la administración de salbutamol y placebo. Se utilizará un sistema de prueba cardiopulmonar disponible en el mercado y todas las mediciones se expresarán como porcentaje de los valores predichos.

Evaluación de la disnea: la intensidad de la disnea (definida como "la sensación de respiración dificultosa o dificultosa") y la incomodidad percibida en las piernas se evaluarán en reposo, cada minuto durante el ejercicio y en el ejercicio máximo utilizando la escala de Borg modificada de relación de categoría 0-10, en todas las visitas de prueba. Se les pedirá a los participantes que seleccionen los descriptores de disnea más aplicables después de las calificaciones de intensidad utilizando los siguientes tres descriptores: (1) "mi respiración requiere más trabajo y esfuerzo" (trabajo y esfuerzo); (2) "No puedo obtener suficiente aire" (inspiración insatisfecha); (3) "No puedo sacar suficiente aire" (espiración insatisfecha). Ninguno de los tres descriptores se puede elegir en cualquier momento. Al finalizar el ejercicio, se les pedirá a los participantes que verbalicen sus razones principales para detener el ejercicio (es decir, molestias respiratorias, molestias en las piernas, combinación de respiración y piernas, o alguna otra razón) y que seleccionen descriptores cualitativos de disnea utilizando un cuestionario establecido. .

Respuestas cardiorrespiratorias al ejercicio: las medidas cardiorrespiratorias estándar se registrarán y promediarán en períodos de 30 segundos, incluida la ventilación por minuto, el consumo de oxígeno, la producción de dióxido de carbono, el volumen corriente y la frecuencia respiratoria utilizando un sistema disponible comercialmente (Parvo Medics TrueOne 2400). La frecuencia cardíaca se controlará con un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, la presión arterial se medirá con un esfigmomanómetro manual y la saturación de oxígeno arterial se controlará con oximetría de pulso antes, durante y después de todas las pruebas de ejercicio.

Los volúmenes operativos (es decir, los volúmenes pulmonares al final de la espiración y al final de la inspiración) se derivarán de las maniobras de capacidad inspiratoria dinámica como se describió anteriormente. La limitación del flujo espiratorio se medirá colocando bucles de volumen de flujo tidal dentro del bucle de volumen de flujo máximo. Brevemente, se construirá un bucle máximo de flujo-volumen tomando los flujos espiratorios más altos para cualquier volumen pulmonar dado de una serie de maniobras graduadas de capacidad vital realizadas antes y después del ejercicio para tener en cuenta tanto la compresión de gas torácica como la broncodilatación inducida por el ejercicio. Los bucles de flujo-volumen tidal se promediarán en conjunto y se colocarán dentro del bucle de flujo-volumen máximo de acuerdo con el volumen pulmonar al final de la espiración medido. El grado de limitación del flujo espiratorio se calculará como el porcentaje de superposición entre la parte espirada del bucle de volumen de flujo tidal promediado del conjunto y el bucle de volumen de flujo máximo.

Tamaño de la muestra y análisis estadísticos: el criterio principal de valoración de este estudio serán los índices de disnea durante el ejercicio en el tiempo iso, definido como el tiempo submáximo equivalente más alto alcanzado durante ambas pruebas de ejercicio de carga constante por un paciente determinado. Usando una fórmula de sujetos emparejados de dos colas con α=0.05 y β=0.80, estimamos que se necesitan 16 participantes para detectar una diferencia mínima clínicamente importante de ±1 Borg 0-10 unidades de escala en el iso-tiempo entre tratamientos, asumiendo un estándar desviación de ±1 Borg 0-10 unidades de escala. Suponiendo una tasa de deserción del 20 %, al menos 20 participantes deberán ingresar al estudio para garantizar el poder estadístico adecuado para los criterios de valoración primarios y secundarios.

Se usarán pruebas t pareadas o pruebas de rango con signo de Wilcoxon para identificar cambios en la disnea isotemporal (resultado principal) y medidas de resultado secundarias (p. tiempo de resistencia; índices de incomodidad en las piernas en el tiempo, volúmenes operativos, etc.) que compararon el salbutamol con el placebo. Los posibles efectos cruzados y de período para todos los resultados se evaluarán mediante pruebas t pareadas de acuerdo con las pautas recomendadas para el diseño y análisis de ensayos cruzados. Los descriptores cualitativos de la disnea y los motivos de suspensión del ejercicio se compararán mediante el test de McNemar. Se desarrollarán modelos multivariados para identificar predictores de diferencias en los resultados entre pruebas (p. escala iso-time Borg disnea y tiempo de resistencia al ejercicio) para cada individuo. Las variables predictoras incluirán la diferencia entre pruebas en los volúmenes pulmonares operativos, la hiperinsuflación dinámica y la limitación del flujo espiratorio en el tiempo iso.