CF Rozszerzenie oskrzeli

TŁO

Duszność wysiłkowa jest objawem obniżającym jakość życia i wiąże się ze zmniejszoną tolerancją wysiłku u osób z mukowiscydozą (CF). Sugeruje się, że hiperinflacja płuc jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do duszności w mukowiscydozie. Dynamiczna hiperinflacja podczas próby wysiłkowej została zgłoszona nawet u 58% pacjentów z CF z łagodną do umiarkowanej chorobą płuc CF i jest związana ze zmniejszoną tolerancją wysiłku i zwiększoną dusznością wysiłkową.

Dynamiczna hiperinflacja płuc występuje również w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) i uważa się, że jest główną przyczyną duszności wysiłkowej i ograniczenia wysiłku. Wykazano, że stosowanie leków rozszerzających oskrzela w POChP zmniejsza hiperinflację płuc i poprawia duszność wysiłkową oraz tolerancję wysiłku; jednakże dostępne są ograniczone dane dotyczące mukowiscydozy pomimo patofizjologicznych podobieństw między tymi stanami. Chociaż większości osób z mukowiscydozą w wieku sześciu lat i starszych przepisuje się leki rozszerzające oskrzela, dowody na poparcie przewlekłego stosowania leków rozszerzających oskrzela są niewystarczające.

W przeciwieństwie do badania odwracalności ostrych leków rozszerzających oskrzela podczas rutynowej spirometrii, test wysiłkowy (CPET) jest bardzo czułym i powtarzalnym narzędziem do oceny skuteczności leków rozszerzających oskrzela w mukowiscydozie. CPET można stosować do identyfikacji istotnych nieprawidłowości fizjologicznych nawet u pacjentów z łagodną mukowiscydozą płuc przy względnie prawidłowej spirometrii. W porównaniu ze zdrowymi grupami kontrolnymi dobranymi pod względem wieku podczas ćwiczeń, dorośli z mukowiscydozą o nasileniu łagodnym do umiarkowanego mają: większą duszność wysiłkową; wyższe wymagania wentylacyjne; wcześniejsze ograniczenia dotyczące wzrostu objętości oddechowej; zwiększone operacyjne objętości płuc; wcześniejszy początek nieprzyjemnych deskryptorów duszności (tj. niezaspokojona inspiracja); i częściej doświadczają „ucisku w klatce piersiowej”. Teoretycznie wszystkie te nieprawidłowości mogą ulec zmianie po leczeniu lekami rozszerzającymi oskrzela.

Bardzo niewiele badań oceniało wpływ krótko działających leków rozszerzających oskrzela na wysiłek fizyczny w mukowiscydozie przy użyciu CPET. W badaniach tych, pomimo poprawy natężonej objętości wydechowej w ciągu jednej sekundy (FEV1), krótko działający β2-agoniści (SABA) nie wykazali żadnego wpływu na maksymalne parametry wysiłkowe, w tym obciążenie pracą, pobór tlenu, duszność i oceny dyskomfortu w nogach. Niestety, w badaniach tych stosowano przyrostowe testy wysiłkowe i koncentrowano się na szczytowych odpowiedziach na duszność, które często nie reagują na większość interwencji farmakologicznych i niefarmakologicznych. Protokół o większym znaczeniu klinicznym i fizjologicznym polega na stosowaniu testów wysiłkowych o stałym tempie pracy i ocenie duszności w wystandaryzowanych submaksymalnych czasach wysiłku. Podejście to było wysoce skuteczne w wykazywaniu korzystnego działania leków rozszerzających oskrzela w POChP. W związku z tym celem tego badania jest ocena ostrego wpływu SABA na wyniki sensoryczne, fizjologiczne i wysiłkowe u dorosłych z mukowiscydozą. Stawiamy hipotezę, że SABA zmniejszy oceny intensywności duszności i ograniczenia wentylacji, opóźni pojawienie się nieprzyjemnych deskryptorów duszności i poprawi wydajność ćwiczeń w porównaniu z placebo. Odkrycia te wspierałyby przyszłe zalecenia dotyczące stosowania SABA w celu poprawy duszności i tolerancji wysiłku u pacjentów z mukowiscydozą.

METODY

Przegląd eksperymentu: To randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, krzyżowe badanie obejmie w sumie cztery wizyty w Laboratorium Fizjologii Wysiłku Krążeniowo-Płucnego w Szpitalu św. Pawła.

Wizyta 1 będzie obejmowała badanie przesiewowe historii choroby, kwestionariusze dotyczące przewlekłej duszności związanej z aktywnością, jakości życia i aktywności fizycznej, pomiary antropometryczne, ocenę czynności płuc oraz test wysiłkowy w cyklu przyrostowym z ograniczeniem objawów w celu określenia maksymalnego przyrostowego tempa pracy. Podczas wizyty 2 uczestnicy wykonają test wysiłkowy w cyklu stałego obciążenia przy 75% maksymalnego przyrostowego tempa pracy (z wizyty 1) w celu zapoznania uczestników z protokołem ćwiczeń i procedurami eksperymentalnymi. Wizyty 3 i 4 będą obejmowały podstawowe badanie czynności płuc, a następnie inhalację 400 μg salbutamolu lub dopasowanego placebo, w randomizowanym schemacie krzyżowym 2x2. Około 10 minut po podaniu salbutamolu lub placebo, pacjenci zostaną poddani badaniu czynności płuc i takiemu samemu testowi wysiłkowemu w cyklu stałego obciążenia, który zostanie przeprowadzony podczas wizyty 2. Wszystkie wizyty będą miały miejsce o tej samej porze dnia. Wizyty 1 i 2 będą oddzielone od siebie o co najmniej 48 godzin, a wizyty 3 i 4 o co najmniej tydzień, a maksymalnie o pięć tygodni. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby wykonywali swoją zwykłą codzienną fizjoterapię klatki piersiowej i będą musieli wstrzymać SABA, nebulizacje i kofeinę przez co najmniej 6 godzin, a także długo działające leki rozszerzające oskrzela i forsowne ćwiczenia przez 24 godziny przed każdą wizytą.

Randomizacja i zaślepienie: Losowa sekwencja przydziału będzie generowana komputerowo w blokach po cztery. Leki zostaną przygotowane w postaci dwóch identycznych inhalatorów z licznikiem dawek, które zostaną podane zgodnie z zaślepioną sekwencją randomizacji. Podawanie leków odbywać się będzie przy użyciu identycznych przekładek o dużej objętości. Kod odślepiający będzie przechowywany przez osobę nieuczestniczącą w badaniu, a wszelkie gromadzenie i analiza danych zostaną przeprowadzone przed złamaniem kodów leczenia. Wszyscy badacze i personel będą przez cały czas nieświadomi przydziału leczenia.

Miary wyników: Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności: zmiana w standaryzowanej punktacji duszności przy najwyższym równoważnym submaksymalnym czasie wysiłku osiągniętym w obu testach wysiłkowych ze stałym obciążeniem (tj. izoczas) między salbutamolem a placebo. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności: czas wytrzymałości podczas wysiłku, standaryzowana ocena dyskomfortu nóg, jakościowe pomiary duszności, spirometria, pletyzmograficzne objętości płuc, opór dróg oddechowych, zmienne pochodzące z oscylometrii impulsowej oraz parametry metaboliczne i krążeniowo-oddechowe (np. reakcje oddechowe, pojemność wdechową/dynamiczną hiperinflację, operacyjną objętość płuc, ograniczenie przepływu wydechowego, wzorce oddychania, reakcje metaboliczne i nasycenie krwi tętniczej tlenem).

Protokół ćwiczeń: podczas wizyty 1. zostanie przeprowadzony test wysiłkowy ograniczony objawami przy użyciu ergometru rowerowego z elektronicznym hamulcem (Ergoselect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Niemcy), zgodnie z zalecanymi wytycznymi dotyczącymi prób wysiłkowych krążeniowo-oddechowych. Test będzie składał się z ustalonego odpoczynku przez sześć minut, jednominutowej rozgrzewki polegającej na pedałowaniu bez obciążenia oraz stopniowego zwiększania tempa pracy o 10-20 watów, co minutę, aż do ograniczenia objawów, przy użyciu wybranej przez siebie kadencji. Próby wysiłkowe ze stałym obciążeniem na wizytach 2, 3 i 4 będą obejmowały okresy odpoczynku i rozgrzewki, po których nastąpi natychmiastowe zwiększenie tempa pracy do 75% pracy maksymalnej (określonej na wizycie 1) aż do ustąpienia objawów, stosując rytm > 50 obr./min.

Czynność płuc: Spirometria, pletyzmografia, pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla, maksymalne ciśnienie oddechowe i oscylometria impulsowa zostaną wykonane na wizycie 1, zgodnie z ustalonymi zaleceniami. Badanie czynności płuc podczas wizyt 3 i 4 będzie obejmowało spirometrię, pletyzmografię i oscylometrię impulsową wykonywane przed i ~10 minut po podaniu salbutamolu i placebo. Zastosowany zostanie dostępny na rynku system do badań krążeniowo-oddechowych, a wszystkie pomiary zostaną wyrażone jako procent przewidywanych wartości.

Ocena duszności: Intensywność duszności (określana jako „uczucie ciężkiego lub trudnego oddychania”) oraz odczuwany dyskomfort w nogach będą oceniane w spoczynku, co minutę podczas ćwiczeń oraz w szczytowych ćwiczeniach przy użyciu zmodyfikowanej skali Borga o stosunku kategorii 0-10, na wszystkie wizyty kontrolne. Uczestnicy zostaną poproszeni o wybranie najbardziej odpowiednich deskryptorów duszności po ocenie intensywności przy użyciu następujących trzech deskryptorów: (1) „mój oddech wymaga więcej pracy i wysiłku” (praca i wysiłek); (2) „Nie mogę nabrać wystarczającej ilości powietrza” (niezaspokojony wdech); (3) „Nie mogę wydobyć wystarczającej ilości powietrza” (niezadowolony wydech). Żaden ze wszystkich trzech deskryptorów nie może być wybrany jednocześnie. Po zaprzestaniu ćwiczeń uczestnicy zostaną poproszeni o zwerbalizowanie głównych powodów przerwania ćwiczeń (tj. dyskomfort w oddychaniu, dyskomfort w nogach, połączenie oddychania i nóg lub inny powód) oraz wybranie jakościowych deskryptorów duszności za pomocą ustalonego kwestionariusza .

Reakcje krążeniowo-oddechowe na ćwiczenia: Standardowe pomiary krążeniowo-oddechowe będą rejestrowane i uśredniane z 30-sekundowych okresów, w tym wentylacja minutowa, zużycie tlenu, wytwarzanie dwutlenku węgla, objętość oddechowa i częstotliwość oddychania przy użyciu dostępnego w handlu systemu (Parvo Medics TrueOne 2400). Tętno będzie monitorowane za pomocą 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG), ciśnienie krwi będzie mierzone za pomocą ręcznego sfigmomanometru, a nasycenie krwi tętniczej tlenem będzie monitorowane za pomocą pulsoksymetrii przed, w trakcie i po wszystkich testach wysiłkowych.

Objętości operacyjne (tj. końcowo-wydechowe i końcowo-wdechowe objętości płuc) zostaną wyprowadzone z manewrów dynamicznej pojemności wdechowej, jak opisano wcześniej. Ograniczenie przepływu wydechowego będzie mierzone poprzez umieszczenie pętli przepływ-objętość oddechu w pętli maksymalnego przepływu-objętości. W skrócie, pętla maksymalnego przepływu-objętości zostanie skonstruowana poprzez wzięcie najwyższych przepływów wydechowych dla dowolnej objętości płuc z serii stopniowanych manewrów pojemności życiowej wykonanych przed i po wysiłku, aby uwzględnić zarówno kompresję gazów w klatce piersiowej, jak i wywołane wysiłkiem rozszerzenie oskrzeli. Pętle przepływ-objętość oddechowa zostaną uśrednione i umieszczone w pętli maksymalnego przepływu-objętości zgodnie ze zmierzoną końcowo-wydechową objętością płuc. Stopień ograniczenia przepływu wydechowego zostanie obliczony jako procentowe nakładanie się części wydychanej uśrednionej pętli przepływ-objętość oddechowa zespołu i pętli maksymalnego przepływu-objętości.

Wielkość próby i analizy statystyczne: Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania będą oceny duszności podczas wysiłku w czasie izo, zdefiniowanym jako najwyższy równoważny submaksymalny czas osiągnięty podczas obu prób wysiłkowych ze stałym obciążeniem przez danego pacjenta. Stosując dwustronną formułę sparowanych osobników z α=0,05 i β=0,80, szacujemy, że potrzebnych jest 16 uczestników, aby wykryć minimalną klinicznie istotną różnicę wynoszącą ±1 jednostki skali Borg 0-10 w izoczasie między zabiegami, przy założeniu standardowego odchylenie ±1 Borg 0-10 jednostek skali. Zakładając 20% wskaźnik ścierania, co najmniej 20 uczestników będzie musiało wziąć udział w badaniu, aby zapewnić odpowiednią moc dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych.

Sparowane testy t lub testy rang ze znakiem Wilcoxona zostaną wykorzystane do zidentyfikowania zmian w izoczasowej duszności (główny wynik) i drugorzędowych miar wyniku (np. czas wytrzymałości; oceny dyskomfortu nóg w izoczasie, objętości operacyjne itp.) porównując salbutamol z placebo. Możliwe efekty krzyżowe i okresowe dla wszystkich wyników zostaną ocenione za pomocą sparowanych testów t zgodnie z zalecanymi wytycznymi dotyczącymi projektowania i analizy prób krzyżowych. Jakościowe deskryptory duszności i przyczyny zaprzestania ćwiczeń zostaną porównane za pomocą testu McNemara. Zostaną opracowane modele wielowymiarowe w celu zidentyfikowania predyktorów różnic w wynikach między testami (np. izo-czasowa skala duszności Borga i czas wytrzymałości wysiłkowej) dla każdej osoby. Zmienne predykcyjne będą obejmować różnicę między testami w operacyjnych objętościach płuc, dynamiczną hiperinflację i ograniczenie przepływu wydechowego w czasie izo.