CF Keuhkolaajennus

TAUSTA

Rasituksen aiheuttama hengenahdistus on oire, joka heikentää elämänlaatua ja liittyy heikentyneeseen rasitussietokykyyn potilailla, joilla on kystinen fibroosi (CF). Keuhkojen hyperinflaation on ehdotettu olevan tärkeä tekijä, joka edistää hengenahdistusta CF:ssä. Dynaamista hyperinflaatiota rasitustestien aikana on raportoitu jopa 58 %:lla CF-potilaista, joilla on lievä tai keskivaikea CF-keuhkosairaus, ja se liittyy alentuneeseen rasituksen sietokykyyn ja lisääntyneeseen rasitushengitykseen.

Dynaamista keuhkojen hyperinflaatiota esiintyy myös kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa (COPD), ja sen uskotaan olevan suurin syy rasituksen aiheuttamaan hengenahdistukseen ja harjoituksen rajoittamiseen. Keuhkoahtaumatautien käytön on osoitettu vähentävän keuhkojen hyperinflaatiota ja parantavan rasituksen aiheuttamaa hengenahdistusta ja rasituksen sietokykyä; CF:stä on kuitenkin saatavilla rajoitetusti tietoa näiden tilojen patofysiologisista samankaltaisuuksista huolimatta. Vaikka suurimmalle osalle kuusivuotiaista ja sitä vanhemmista CF-potilaista määrätään keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä, todisteet keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden kroonisen käytön tueksi ovat olleet riittämättömiä.

Toisin kuin akuutin bronkodilataattorin palautuvuustesti rutiininomaisen spirometrian aikana, kardiopulmonaalinen rasitustesti (CPET) on erittäin herkkä ja toistettava työkalu keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden tehokkuuden arvioimiseen CF:ssä. CPET:llä voidaan tunnistaa merkittäviä fysiologisia poikkeavuuksia jopa potilailla, joilla on lievä CF-keuhkosairaus ja joiden spirometria on suhteellisen normaali. Verrattuna terveisiin ikään sopiviin kontrolleihin harjoituksen aikana, aikuisilla, joilla on lievä tai keskivaikea CF, on: suurempi rasitushengitys; korkeammat ilmanvaihtovaatimukset; aiemmat rajoitukset vuorovesitilavuuden kasvulle; lisääntynyt operatiivisten keuhkojen tilavuus; aikaisempi epämiellyttävien hengenahdistuksen kuvaajien ilmaantuminen (esim. tyytymätön inspiraatio); ja kokevat todennäköisemmin "puristavaa tunnetta rinnassa". Kaikki nämä poikkeavuudet voivat teoriassa muuttua keuhkoputkia laajentavan hoidon jälkeen.

Hyvin harvat tutkimukset ovat arvioineet lyhytvaikutteisten keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden vaikutuksia CF:n harjoitukseen CPET:n avulla. Näissä tutkimuksissa, vaikka pakotetun uloshengityksen tilavuus parantui sekunnissa (FEV1), lyhytvaikutteiset β2-agonistit (SABA) eivät osoittaneet mitään vaikutusta maksimaalisiin harjoituksen parametreihin, mukaan lukien työkuormitus, hapenotto, hengenahdistus ja jalkojen epämukavuus. Valitettavasti näissä tutkimuksissa käytettiin inkrementaalisia rasitustestejä ja keskityttiin huippuihin hengenahdistusvasteisiin, jotka eivät usein reagoi useimpiin farmakologisiin ja ei-farmakologisiin toimenpiteisiin. Kliinisesti ja fysiologisesti merkityksellisempi protokolla on käyttää jatkuvan työtaajuuden rasitustestejä ja arvioida hengenahdistusta standardoiduilla submaksimaalisilla harjoitusajoilla. Tämä lähestymistapa on ollut erittäin tehokas osoittamaan keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden hyödyllisiä vaikutuksia COPD:ssä. Näin ollen tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida SABA:n akuutteja vaikutuksia aisteihin, fysiologisiin ja harjoitussuorituskykyyn aikuisilla, joilla on CF. Oletamme, että SABA vähentää hengenahdistusvoimakkuutta ja hengitysrajoituksia, viivyttää epämiellyttävien hengenahdistuksen kuvaajien ilmaantumista ja parantaa harjoituksen suorituskykyä lumelääkkeeseen verrattuna. Nämä havainnot tukevat tulevia ohjesuosituksia SABA-lääkkeiden käytöstä hengenahdistus- ja rasitussietokyvyn parantamiseksi CF-potilailla.

MENETELMÄT

Kokeellinen yleiskatsaus: Tämä satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, crossover-tutkimus sisältää yhteensä neljä käyntiä Cardiopulmonary Exercise Physiology Laboratoryssa St. Paul's Hospitalissa.

Vierailu 1 sisältää sairaushistorian seulonnan, krooniseen aktiivisuuteen liittyvän hengenahdistuksen, elämänlaatu- ja fyysisen aktiivisuuden kyselylomakkeet, antropometriset mittaukset, keuhkojen toiminnan arvioinnin ja oireisiin rajoitetun inkrementaalisen syklin rasitustestin, jolla määritetään huipputyön nopeus. Vierailulla 2 osallistujat suorittavat jatkuvan kuormituksen syklin harjoitustestin 75 %:lla lisätyön huippunopeudesta (käynnistä 1) perehdyttääkseen osallistujat harjoitusprotokollaan ja kokeellisiin menettelyihin. Vierailut 3 ja 4 sisältävät keuhkojen toiminnan perustason testauksen, jonka jälkeen inhaloidaan joko 400 µg salbutamolia tai vastaavaa lumelääkettä 2x2 satunnaistettuna. Noin 10 minuuttia salbutamolin tai lumelääkkeen annon jälkeen koehenkilöille tehdään keuhkojen toimintatesti ja sama jatkuvan kuormituksen syklin rasitustesti, joka suoritetaan vierailulla 2. Kaikki käynnit tehdään samaan aikaan päivästä. Käyntien 1 ja 2 välissä on vähintään 48 tuntia ja käyntien 3 ja 4 välissä vähintään yksi viikko ja enintään viisi viikkoa. Osallistujia ohjeistetaan suorittamaan tavanomaista päivittäistä rintakehän fysioterapiaa, ja heidän tulee pidättäytyä SABA-lääkkeistä, sumutehoidoista ja kofeiinista vähintään 6 tunnin ajan sekä pitkävaikutteisten keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden ja rasittavan harjoituksen käyttämättä 24 tunnin ajan ennen jokaista käyntiä.

Satunnaistaminen ja sokaisu: Satunnainen allokointisekvenssi luodaan tietokoneella neljän lohkoissa. Lääkkeet valmistetaan kahdeksi identtiseksi mittariannosinhalaattoriksi, jotka annostellaan sokkoutetun satunnaistuksen mukaisesti. Lääkkeen anto suoritetaan käyttämällä identtisiä suuritilavuuksisia välikappaleita. Sokkoutuskoodia pitää hallussaan henkilö, joka ei ole mukana tutkimuksessa, ja kaikki tiedonkeruu ja analyysi suoritetaan ennen hoitokoodien rikkomista. Kaikki tutkijat ja henkilökunta eivät ole aina tietoisia hoitojakoista.

Tulostoimenpiteet: Ensisijainen tehokkuuspäätepiste: Muutos standardoidussa hengenahdistuspisteissä korkeimmalla vastaavalla submaksimaalisella harjoitusajalla, joka saavutettiin molemmissa vakiokuormitustesteissä (eli iso-ajassa) salbutamolin ja lumelääkkeen välillä. Toissijaiset tehokkuuden päätepisteet: Harjoituksen kestoaika, standardoitu jalkojen epämukavuuspisteet, kvalitatiiviset hengenahdistusmittaukset, spirometria, pletysmografiset keuhkojen tilavuudet, hengitysteiden vastus, impulssioskilometriasta johdetut muuttujat sekä metaboliset ja kardiopulmonaaliset parametrit (esim. hengitysvasteet, sisäänhengityskapasiteetti/dynaaminen hyperinflaatio, operatiiviset keuhkojen tilavuudet, uloshengitysvirtauksen rajoitus, hengitystavat, aineenvaihduntavasteet ja valtimoiden happisaturaatio).

Harjoitusprotokolla: Oireihin rajoitettu inkrementaalinen rasitustesti suoritetaan vierailulla 1 käyttämällä elektronisesti jarrutettua pyöräergometriä (Ergoselect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Saksa) kardiopulmonaalista rasitustestausta koskevien suositusten mukaisesti. Testi koostuu kuuden minuutin tasaisesta levosta, yhden minuutin lämmittelystä kuormittamattomalla polkimella ja 10-20 watin askeltaisella työnopeuden lisäyksellä, joka minuutti oireiden rajoittumiseen saakka itse valitulla poljinnopeudella. Jatkuvan kuormituksen rasituskokeet käynneillä 2, 3 ja 4 sisältävät lepo- ja lämmittelyjaksot, joita seuraa välitön työnopeuden nostaminen 75 prosenttiin maksimityöstä (määritetty käynnillä 1) oireiden rajoittumiseen asti poljinnopeudella > 50 rpm.

Keuhkojen toiminta: Spirometria, pletysmografia, keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokyky, maksimihengityspaineet ja impulssioskillometria suoritetaan käynnillä 1 vahvistettujen suositusten mukaisesti. Keuhkojen toiminnan testaus käyntien 3 ja 4 aikana sisältää spirometrian, pletysmografian ja impulssioskilometrian ennen salbutamolin ja lumelääkkeen antamista ja noin 10 minuuttia sen jälkeen. Käytetään kaupallisesti saatavaa kardiopulmonaalista testausjärjestelmää, ja kaikki mittaukset ilmaistaan ​​prosentteina ennustetuista arvoista.

Hengenahdistusarviointi: Hengenahdistusvoimakkuus (määritelty "vaikean tai vaikean hengityksen tunteeksi") ja havaittu jalkojen epämukavuus arvioidaan levossa, joka minuutti harjoituksen aikana ja huippukunnossa käyttämällä modifioitua luokkasuhdesuhdetta 0-10 Borg-asteikolla. kaikki testikäynnit. Osallistujia pyydetään valitsemaan sopivimmat hengenahdistuskuvaajat intensiteettiluokituksen jälkeen käyttämällä seuraavia kolmea kuvaajaa: (1) "hengitys vaatii enemmän työtä ja vaivaa" (työ ja vaiva); (2) "En saa tarpeeksi ilmaa sisään" (tyytymätön inspiraatio); (3) "En saa tarpeeksi ilmaa ulos" (tyytymätön vanheneminen). Kaikkiin kolmeen kuvaajaan ei voi valita yhtäkään kerralla. Harjoittelun lopettamisen jälkeen osallistujia pyydetään ilmaisemaan pääasialliset syynsä harjoituksen lopettamiseen (eli hengitysvaivoja, jalkojen epämukavuutta, hengityksen ja jalkojen yhdistelmää tai jokin muu syy) ja valitsemaan laadulliset hengenahdistuksen kuvaajat vakiintuneen kyselylomakkeen avulla. .

Sydän-hengitysvasteet harjoitukseen: Normaalit sydän-hengitysmittaukset kirjataan ja lasketaan keskiarvoina 30 sekunnin ajanjaksoilta, mukaan lukien minuutin ventilaatio, hapenkulutus, hiilidioksidin tuotanto, hengityksen tilavuus ja hengitystiheys käyttämällä kaupallisesti saatavaa järjestelmää (Parvo Medics TrueOne 2400). Sykettä seurataan 12-kytkentäisellä EKG:llä, verenpaine mitataan manuaalisella verenpainemittarilla ja valtimoiden happisaturaatiota seurataan pulssioksimetrialla ennen rasitustestejä, niiden aikana ja niiden jälkeen.

Toimintatilavuudet (eli uloshengityksen ja sisäänhengityksen lopun keuhkojen tilavuudet) johdetaan dynaamisista sisäänhengityskapasiteetin liikkeistä, kuten aiemmin on kuvattu. Uloshengitysvirtauksen rajoitus mitataan asettamalla vuorovesivirtaus-tilavuussilmukat enimmäisvirtaus-tilavuussilmukan sisälle. Lyhyesti sanottuna suurin virtaus-tilavuussilmukka rakennetaan ottamalla suurimmat uloshengitysvirrat mille tahansa keuhkojen tilavuudelle ennen ja jälkeen harjoituksen suoritetuista porrastetuista vitaalikapasiteetin liikkeistä, jotta voidaan ottaa huomioon sekä rintakehän kaasun puristus että rasituksen aiheuttama bronkodilataatio. Vuorovesivirtaus-tilavuussilmukat lasketaan kokonaiskeskiarvoisesti ja sijoitetaan maksimivirtaus-tilavuussilmukalle mitatun uloshengityksen lopussa olevan keuhkon tilavuuden mukaan. Uloshengitysvirtauksen rajoitusaste lasketaan prosentuaalisena päällekkäisyytenä kokonaisuuden keskiarvotetun vuoroveden virtaus-tilavuussilmukan ja suurimman virtaus-tilavuussilmukan välillä.

Otoskoko ja tilastolliset analyysit: Tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste on hengenahdistusarvot rasituksen aikana iso-ajalla, mikä määritellään korkeimmaksi ekvivalenttiksi submaksimaaliseksi ajaksi, joka saavutettiin tietyn potilaan molemmissa vakiokuormitustesteissä. Käyttämällä kaksisuuntaista parillista kohdekaavaa, jossa α = 0,05 ja β = 0,80, arvioimme, että 16 osallistujaa tarvitaan havaitsemaan kliinisesti tärkeä pieni ±1 Borgin 0-10 asteikon yksikön ero hoitojen välillä oletuksena standardi poikkeama ±1 Borg 0-10 asteikon yksikköä. Olettaen, että poistumisaste on 20 %, vähintään 20 osallistujan on osallistuttava tutkimukseen varmistaakseen riittävä teho ensisijaiselle ja toissijaiselle päätepisteelle.

Parillisia t-testejä tai Wilcoxonin signed-rank-testejä käytetään tunnistamaan muutokset iso-aikaisessa hengenahdistuksessa (ensisijainen tulos) ja toissijaisissa tulosmittauksissa (esim. kestävyysaika; iso-aikaiset jalkojen epämukavuusarvot, käyttömäärät jne.) vertaamalla salbutamolia lumelääkkeeseen. Kaikkien tulosten mahdolliset jako- ja jaksovaikutukset arvioidaan käyttämällä parillisia t-testejä risteytyskokeiden suunnittelua ja analysointia koskevien suositeltujen ohjeiden mukaisesti. Hengenahdistushäiriön kvalitatiivisia kuvaajia ja harjoituksen lopettamisen syitä verrataan McNemarin testillä. Monimuuttujamalleja kehitetään tunnistamaan testien välisten tuloserojen ennustajia (esim. iso-aika Borgin hengenahdistusasteikko ja harjoituksen kestävyysaika) jokaiselle yksilölle. Ennustemuuttujat sisältävät testien välisen eron toimintakeuhkojen tilavuuksissa, dynaamisen hyperinflaation ja uloshengitysvirtauksen rajoituksen iso-ajalla.