CF Bronchusverwijding

ACHTERGROND

Inspanningsdyspnoe is een symptoom dat de kwaliteit van leven vermindert en wordt geassocieerd met verminderde inspanningstolerantie bij personen met cystic fibrosis (CF). Er is gesuggereerd dat hyperinflatie van de longen een belangrijke factor is die bijdraagt ​​aan dyspnoe bij CF. Dynamische hyperinflatie tijdens inspanningstesten is gemeld bij tot 58% van de CF-patiënten met milde tot matige CF-longziekte en wordt in verband gebracht met verminderde inspanningstolerantie en toegenomen inspanningsdyspnoe.

Dynamische longhyperinflatie komt ook voor bij chronische obstructieve longziekte (COPD) en wordt verondersteld een belangrijke oorzaak te zijn van inspanningsdyspnoe en inspanningsbeperking. Van het gebruik van bronchusverwijders bij COPD is aangetoond dat het hyperinflatie van de longen vermindert en inspanningsdyspnoe en inspanningstolerantie verbetert; er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over CF, ondanks de pathofysiologische overeenkomsten tussen deze aandoeningen. Hoewel een meerderheid van personen van zes jaar en ouder met CF bronchusverwijders voorgeschreven krijgen, is er onvoldoende bewijs om het chronisch gebruik van luchtwegverwijders te ondersteunen.

In tegenstelling tot acute bronchodilatator-reversibiliteitstesten tijdens routinematige spirometrie, is cardiopulmonale inspanningstesten (CPET) een zeer gevoelig en reproduceerbaar instrument om de werkzaamheid van bronchusverwijders bij CF te beoordelen. CPET kan worden gebruikt om significante fysiologische afwijkingen te identificeren, zelfs bij patiënten met milde CF-longziekte met relatief normale spirometrie. Vergeleken met gezonde controlepersonen van dezelfde leeftijd tijdens inspanning, hebben volwassenen met milde tot matige CF: meer kortademigheid bij inspanning; hogere beademingsvereisten; eerdere beperkingen op de uitbreiding van het teugvolume; verhoogde operationele longvolumes; een eerder begin van onaangename kortademigheidsdescriptoren (d.w.z. ontevreden inspiratie); en hebben meer kans op "beklemming op de borst". Al deze afwijkingen zijn in theorie vatbaar voor verandering na therapie met bronchodilatatoren.

Zeer weinig studies hebben de effecten van kortwerkende luchtwegverwijders op inspanning bij CF met behulp van CPET geëvalueerd. In deze onderzoeken lieten kortwerkende β2-agonisten (SABA) ondanks verbeteringen in geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) geen enkel effect zien op de maximale inspanningsparameters, waaronder werkbelasting, zuurstofopname, kortademigheid en pijn in de benen. Helaas maakten deze onderzoeken gebruik van incrementele inspanningstesten en concentreerden ze zich op piekdyspnoe-responsen, die vaak niet reageren op de meeste farmacologische en niet-farmacologische interventies. Een meer klinisch en fysiologisch relevant protocol is het gebruik van inspanningstests met constante werksnelheid en het evalueren van kortademigheid bij gestandaardiseerde submaximale inspanningstijden. Deze benadering is zeer effectief geweest in het aantonen van gunstige effecten van luchtwegverwijders bij COPD. Dienovereenkomstig is het doel van deze studie om de acute effecten van SABA op sensorische, fysiologische en inspanningsprestaties bij volwassenen met CF te evalueren. Onze hypothese is dat SABA de classificaties van dyspnoe-intensiteit en ademhalingsbeperkingen zal verminderen, het begin van onaangename dyspnoe-descriptoren zal vertragen en de inspanningsprestaties zal verbeteren in vergelijking met placebo. Deze bevindingen zouden toekomstige richtlijnen ondersteunen voor het gebruik van SABA's om kortademigheid en inspanningstolerantie bij patiënten met CF te verbeteren.

METHODEN

Experimenteel overzicht: Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studie omvat in totaal vier bezoeken aan het Cardiopulmonary Exercise Physiology Laboratory in het St. Paul's Hospital.

Bezoek 1 omvat screening van de medische geschiedenis, chronische activiteitsgerelateerde kortademigheid, kwaliteit van leven en vragenlijsten over fysieke activiteit, antropometrische metingen, beoordeling van de longfunctie en een symptoombeperkte incrementele cyclusinspanningstest om de piekincrementele werksnelheid te bepalen. Bij bezoek 2 voeren de deelnemers een inspanningstest met constante belasting uit op 75% van de piekincrementele werksnelheid (vanaf bezoek 1) om de deelnemers vertrouwd te maken met het oefenprotocol en de experimentele procedures. Bezoeken 3 en 4 omvatten baseline longfunctietesten gevolgd door inhalatie van ofwel 400 μg salbutamol of gematchte placebo, in een 2x2 crossover gerandomiseerde opzet. Ongeveer 10 minuten na toediening van salbutamol of placebo ondergaan de proefpersonen een longfunctietest en wordt dezelfde inspanningstest met constante belasting uitgevoerd bij bezoek 2. Alle bezoeken vinden plaats op hetzelfde tijdstip van de dag. Tussen bezoeken 1 en 2 moet minimaal 48 uur zitten en tussen bezoeken 3 en 4 minimaal een week en maximaal vijf weken. Deelnemers zullen worden geïnstrueerd om hun gebruikelijke dagelijkse fysiotherapie op de borst uit te voeren en zullen worden verplicht om SABA's, vernevelde therapieën en cafeïne gedurende minimaal 6 uur achterwege te laten, en langwerkende luchtwegverwijders en zware inspanning gedurende 24 uur voorafgaand aan elk bezoek.

Randomisatie en verblinding: de willekeurige toewijzingsvolgorde wordt door de computer gegenereerd in blokken van vier. Geneesmiddelen zullen worden bereid als twee identieke meterdosis-inhalatoren, die zullen worden toegediend volgens de geblindeerde randomisatievolgorde. Medicijntoediening zal worden uitgevoerd met behulp van identieke spacers met een groot volume. De ontblindingscode zal worden bewaard door een persoon die niet bij het onderzoek is betrokken, en alle gegevensverzameling en -analyse zullen worden uitgevoerd voordat de behandelingscodes worden verbroken. Alle onderzoekers en medewerkers zullen te allen tijde niet op de hoogte zijn van de behandelingstoewijzingen.

Uitkomstmaten: Primair werkzaamheidseindpunt: verandering in gestandaardiseerde dyspnoescore bij de hoogste equivalente submaximale inspanningstijd bereikt op beide inspanningstesten met constante belasting (d.w.z. iso-tijd) tussen salbutamol vs. placebo. Secundaire werkzaamheidseindpunten: inspanningsduur, gestandaardiseerde beenongemakscore, kwalitatieve dyspnoemetingen, spirometrie, plethysmografische longvolumes, luchtwegweerstand, van impulsoscillometrie afgeleide variabelen en metabole en cardiopulmonale parameters (bijv. ademhalingsreacties, inspiratoire capaciteit/dynamische hyperinflatie, werkende longvolumes, expiratoire stroombeperking, ademhalingspatronen, metabolische reacties en arteriële zuurstofverzadiging).

Inspanningsprotocol: Bij bezoek 1 wordt een symptoombeperkte incrementele inspanningstest uitgevoerd met behulp van een elektronisch geremde fietsergometer (Ergoselect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Duitsland), volgens de aanbevolen richtlijnen voor cardiopulmonale inspanningstesten. De test bestaat uit zes minuten rust in stabiele toestand, een minuut opwarmen van onbelast trappen en 10-20 watt stapsgewijze verhoging van de werksnelheid, elke minuut tot symptoombeperking met behulp van een zelfgekozen cadans. Inspanningstests met constante belasting bij bezoeken 2, 3 en 4 omvatten rust- en opwarmperiodes, gevolgd door een onmiddellijke verhoging van het werktempo tot 75% van de maximale inspanning (bepaald bij bezoek 1) tot symptoombeperking, met behulp van een cadans > 50 toeren.

Longfunctie: spirometrie, plethysmografie, diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide, maximale ademhalingsdruk en impulsoscillometrie zullen worden uitgevoerd tijdens bezoek 1, volgens vastgestelde aanbevelingen. Longfunctietesten bij bezoeken 3 en 4 omvatten spirometrie, plethysmografie en impulsoscillometrie uitgevoerd voor en ongeveer 10 minuten na toediening van salbutamol en placebo. Er wordt een in de handel verkrijgbaar cardiopulmonaal testsysteem gebruikt en alle metingen worden uitgedrukt als een percentage van de voorspelde waarden.

Evaluatie van dyspnoe: de intensiteit van de dyspnoe (gedefinieerd als "het gevoel van moeizame of moeilijke ademhaling") en het waargenomen ongemak in de benen worden geëvalueerd in rust, elke minuut tijdens inspanning en tijdens piekoefeningen met behulp van de gewijzigde 0-10 categorie-ratio Borg-schaal, op alle testbezoeken. Deelnemers wordt gevraagd om de meest toepasselijke dyspnoe-descriptor(en) te selecteren na de intensiteitsclassificaties met behulp van de volgende drie descriptoren: (1) "mijn ademhaling vereist meer werk en inspanning" (werk en inspanning); (2) "Ik krijg niet genoeg lucht binnen" (ontevreden inspiratie); (3) "Ik krijg niet genoeg lucht uit" (ontevreden vervaldatum). Geen van alle drie de descriptoren kan tegelijkertijd worden gekozen. Bij het stoppen van de training wordt de deelnemers gevraagd om hun belangrijkste reden(en) voor het stoppen van de training te verwoorden (d.w.z. ongemak bij het ademen, ongemak in de benen, combinatie van ademhaling en benen, of een andere reden) en om kwalitatieve descriptoren van kortademigheid te selecteren met behulp van een vastgestelde vragenlijst. .

Cardiorespiratoire reacties op inspanning: standaard cardio-respiratoire maatregelen worden geregistreerd en gemiddeld over tijdvakken van 30 seconden, inclusief minuutventilatie, zuurstofverbruik, kooldioxideproductie, ademvolume en ademhalingsfrequentie met behulp van een in de handel verkrijgbaar systeem (Parvo Medics TrueOne 2400). De hartslag wordt gecontroleerd met behulp van een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), de bloeddruk wordt gemeten met een handmatige bloeddrukmeter en de arteriële zuurstofverzadiging wordt gecontroleerd met behulp van pulsoximetrie voorafgaand aan, tijdens en na alle inspanningstests.

Bedrijfsvolumes (d.w.z. eind-expiratoire en eind-inspiratoire longvolumes) zullen worden afgeleid van dynamische inspiratoire capaciteitsmanoeuvres zoals eerder beschreven. Expiratoire flowbeperking wordt gemeten door getijde flow-volume-loops binnen de maximale flow-volume-loop te plaatsen. In het kort zal een maximale flow-volume lus worden geconstrueerd door de hoogste expiratoire flow voor een bepaald longvolume te nemen uit een reeks gegradeerde vitale capaciteitsmanoeuvres die voor en na inspanning worden uitgevoerd om rekening te houden met zowel thoracale gascompressie als door inspanning geïnduceerde bronchusverwijding. Getijdenstroom-volumelussen worden als geheel gemiddeld en binnen de maximale stroomvolumelus geplaatst volgens het gemeten eind-expiratoire longvolume. De mate van beperking van de expiratoire flow wordt berekend als de procentuele overlap tussen het uitgeademde deel van de totale gemiddelde teugflow-volumecurve en de maximale flow-volumecurve.

Steekproefomvang en statistische analyses: Het primaire eindpunt voor dit onderzoek zijn dyspnoescores tijdens inspanning op iso-tijd, gedefinieerd als de hoogste equivalente submaximale tijd die is bereikt tijdens beide inspanningstesten met constante belasting door een bepaalde patiënt. Met behulp van een tweezijdige gepaarde onderwerpformule met α=0,05 en β=0,80, schatten we dat er 16 deelnemers nodig zijn om een ​​minimaal klinisch belangrijk verschil van ±1 Borg 0-10 schaaleenheden op iso-tijd tussen behandelingen te detecteren, uitgaande van een standaard afwijking van ±1 Borg 0-10 schaaleenheden. Uitgaande van een uitvalpercentage van 20%, zullen ten minste 20 deelnemers aan het onderzoek moeten deelnemen om te zorgen voor voldoende power voor de primaire en secundaire eindpunten.

Gepaarde t-testen of Wilcoxon-rangtesten zullen worden gebruikt om veranderingen in iso-time dyspnoe (primair resultaat) en secundaire uitkomstmaten (bijv. uithoudingsvermogen; iso-time beoordelingen van beenongemakken, operatievolumes, enz.) waarbij salbutamol werd vergeleken met placebo. Mogelijke crossover- en periode-effecten voor alle uitkomsten zullen worden beoordeeld met behulp van gepaarde t-testen volgens de aanbevolen richtlijnen voor ontwerp en analyse van crossover-onderzoeken. Kwalitatieve descriptoren van kortademigheid en redenen om te stoppen met trainen zullen worden vergeleken met behulp van McNemar's test. Er zullen multivariate modellen worden ontwikkeld om voorspellers van verschillen in uitkomsten tussen tests te identificeren (bijv. iso-tijd Borg dyspnoeschaal en inspanningsduur) voor elk individu. Voorspellervariabelen omvatten het tussen-testverschil in werkende longvolumes, dynamische hyperinflatie en expiratoire stroombeperking op iso-tijd.