Estudio Ph3 de exemestano con o sin entinostat en pacientes chinas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor hormonal positivo

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado.

2. Mujer, edad ≥18 años y ≤75 años (Para el estudio abierto, solo se inscriben las pacientes con menopausia natural u ovariectomía quirúrgica).

   Nota: la ovariectomía quirúrgica se define como ovariectomía bilateral.

3. La puntuación ECOG es 0-1.
4. Duración de la esperanza de vida ≥12 semanas.

5. Receptor de estrógeno (ER) y/o receptor de progesterona (PR) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2) negativo.

   1. El estado de ER y PR debe confirmarse histológicamente con tinción de ≥ 1 % de células.
   2. El receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano positivo (HER-2) debe definirse como prueba ISH positiva o prueba inmunohistoquímica +++ o ++ con prueba de amplificación ISH positiva.
   3. El estado del receptor puede basarse en cualquier momento durante el tratamiento antes de la aleatorización del estudio y de cualquier sitio (es decir, primaria, recurrente o metastásica).

6. La paciente debe tener medible o no medible pero solo puede ser metástasis ósea Estadio III/cáncer de mama localmente avanzado o metastásico (de acuerdo con los criterios generales de evaluación, RECIST Versión 1.1). Las metástasis óseas incluyen tipo osteolítico o mixto (osteolítico y osteogénico).

   Para la Parte 2 del estudio aleatorizado, doble ciego: la proporción de pacientes con lesión no medible (solo metástasis ósea) debe ser ≤ 20 %; no se requiere para la Parte 1: el estudio de etiqueta abierta.

   Notas:

   1. La evaluación de las lesiones debe realizarse dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización. El examen radiológico incluye resonancia magnética (RM) craneal, tomografía computarizada torácica y abdominal con contraste (tomografía computarizada, el límite inferior de la exploración abdominal debe llegar a la espina ilíaca anterosuperior). La resonancia magnética es opcional en pacientes que son alérgicos a la sustancia de contraste. Debe asegurarse de que las lesiones deben escanearse y evaluarse de acuerdo con el requisito de los criterios generales de evaluación RECIST versión 1.1.
   2. La lesión no medible se define como todas las demás lesiones, incluidos los focos pequeños (el diámetro máximo <10 mm o el eje menor del ganglio linfático patológico ≥10 mm pero <15 mm) y los focos no medibles (focos meníngeos, ascitis, hidrotórax, derrame pericárdico). , derrame pélvico, cáncer de mama inflamatorio, linfangitis carcinomatosa de piel o pulmón, masa abdominal que no puede ser diagnosticada ni seguida por radiología y lesión quística).
7. Al menos un tratamiento previo de terapia endocrina diferente a Exemestano.
8. Como terapia adyuvante previa, se permite el uso de Exemestano, si el intervalo libre de enfermedad es >12 meses después de la interrupción de Exemestano.
9. Para las pacientes con cáncer de mama metastásico que ya han recibido como máximo un régimen quimioterapéutico, el final de la quimioterapia debe ser al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
10. El final de la radioterapia previa debe ser al menos 2 semanas antes de la aleatorización, y el paciente debe haberse recuperado de la toxicidad de la radioterapia (grado 1 o inferior).
11. El paciente puede recibir los medicamentos para regular el metabolismo óseo, por ejemplo, bisfosfonatos y RANK-L (activador del receptor del ligando del factor nuclear κB, por ejemplo, denosumab); la terapia reguladora del metabolismo óseo debe iniciarse 1 semana antes de la primera administración del tratamiento en el ensayo clínico, el mismo fármaco debe usarse durante todo el ensayo clínico, excepto aquella situación clínica real que requiera modificar el régimen terapéutico;

12. Los pacientes deben tener una función hematológica, hepática y renal adecuada una semana (7 días) antes del período de preinclusión en un estudio abierto y antes de la aleatorización en un estudio aleatorizado, doble ciego, que se definen a continuación:

    1. Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L;
    2. recuento de plaquetas ≥ 100×109/L
    3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5×109/L
    4. Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL
    5. Bilirrubina total < 1,5 ×LSN (límite superior de la normalidad) (≤3 mg/dL en caso de síndrome de Gilbert);
    6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN; ALT y AST ≤5×ULN para metástasis hepática.
13. El estudio abierto solo inscribe a pacientes con menopausia natural u ovariectomía quirúrgica. Las pacientes posmenopáusicas, premenopáusicas/perimenopáusicas y menopáusicas pueden participar en el estudio aleatorizado y doble ciego; las pacientes en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces reconocidos (incluidos preservativos que contienen inactivación de espermatozoides, tabique vaginal, anticonceptivos orales o inyectables, etc.) o abstenerse de la vida sexual durante la participación en el estudio y dentro de los tres meses posteriores a la interrupción del tratamiento .

La posmenopausia se define como:

1. Se sometió a esterilización quirúrgica irreversible, como amputación de útero, ooforectomía bilateral, pero no ligadura de trompas;
2. Edad≥60 años;
3. Edad < 60 años, menopausia natural ≥ 12 meses, niveles de hormona estimulante del folículo sanguíneo (FSH) y estradiol (E2) dentro del rango posmenopáusico (FSH > 40 UI/L y E2 < 30 pg/mL) en caso de no uso de quimioterapia , tamoxifeno, toremifeno u ovariectomía en un año reciente;
4. Edad <60 años, actualmente usando tamoxifeno o toremifeno, niveles de hormona estimulante del folículo sanguíneo (FSH) y estradiol (E2) dentro del rango posmenopáusico (FSH>40 UI/L y E2<30 pg/mL).

Notas:

1. Se considerará como estado premenopáusico o perimenopáusico si no se cumplen los criterios anteriores sobre la menopausia;
2. Las pacientes mujeres premenopáusicas/perimenopáusicas pueden inscribirse solo cuando aceptan usar el fármaco concomitante agonista de LHRH Goserelin y necesitan comenzar la dosis del agonista de LHRH al menos 4 semanas antes de la aleatorización;
3. Si el paciente ha recibido otro agonista LHRH antes de ingresar al estudio, debe cambiar a Goserelin durante el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Focos metastásicos previos o actuales en el sistema nervioso central, o enfermedad leptomeníngea;

   Los pacientes con síntomas estables de metástasis en el SNC solo pueden aceptarse durante la fase abierta, pero deben cumplirse las siguientes condiciones al mismo tiempo:

   El paciente tiene lesiones fuera del sistema del SNC. Las metástasis del SNC no involucraron el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal.

   Los pacientes no recibieron radioterapia total del cerebro dentro de las 6 semanas.

   - Confirmado que la enfermedad del SNC se mantuvo estable durante al menos cuatro semanas (incluyendo radioterapia y/o resección quirúrgica).

   Los pacientes no necesitan terapia hormonal para enfermedades del SNC, como dexametasona combinada con manitol; Es poco probable que los pacientes presenten síntomas médicos asociados con la metástasis del SNC, como dolor de cabeza, mareos, náuseas, vómitos e hipertensión intracraneal.

2. Antecedentes actuales o previos de otro tumor maligno (excepto carcinoma de células basales curado o carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma in situ de cuello uterino), a menos que esté tomando terapia radical y sin evidencia de recurrencia o metástasis en los últimos 5 años;
3. Enfermedad cardiovascular grave o no controlada, por ejemplo, angina de pecho refractaria, insuficiencia cardíaca congestiva en el medio año anterior a la prueba de detección; infarto de miocardio en los 12 meses anteriores a la selección; cualquier antecedente de arritmia ventricular clínicamente significativa, intervalo QT prolongado; antecedentes de accidente cerebrovascular, cardiopatía coronaria sintomática que requiera tratamiento farmacológico;
4. El derrame del tercer espacio (por ejemplo, hidrotórax y ascitis) que no se puede controlar con drenaje u otro método terapéutico;
5. Pacientes con antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos los seropositivos;
6. Anomalía clínicamente significativa en la función gastrointestinal que puede afectar la ingesta, el transporte o la absorción de la administración oral de fármacos (p. ej., incapacidad para tragar, diarrea crónica, obstrucción intestinal, etc.);
7. Toxicidad no recuperada como resultado de toxicidad o medicación previa, la puntuación de la evaluación sigue siendo > grado 1 (excepto alopecia);
8. Uso de inhibidor de HDAC (p. ej., ácido valproico, Entinostat, Vorinostat, chidamida, etc.) antes de la inscripción o uso previsto del inhibidor de HDAC durante el estudio;
9. Alérgico conocido a exemestano, entinostat u otros medicamentos que contienen estructura de benzamida (p. ej., tiaprida, remoxiprida, cleboprida, etc.); alérgica a Goserelin en pacientes mujeres premenopáusicas/perimenopáusicas;
10. Cualquier trastorno cognitivo resultante de una enfermedad mental o neurológica, incluidas la epilepsia y la demencia;
11. Infección activa clínicamente no controlada, por ejemplo, neumonía aguda, fase activa de hepatitis B (antígeno de superficie de hepatitis B positivo y copia de ADN > límite superior de lo normal) dos semanas (14 días) antes de la dosis en el estudio abierto y antes de la aleatorización en el estudio doble ciego;
12. Cirugía mayor (a juzgar por los investigadores de acuerdo con la historia previa), traumatismo mayor o fractura 4 semanas (28 días) antes de la primera dosis en el estudio abierto y antes de la aleatorización en el estudio doble ciego;
13. Receptor de trasplante de órganos;
14. Mujeres que están embarazadas o amamantando;
15. Pacientes que planean recibir otra terapia contra el cáncer u otro producto en investigación durante el estudio;
16. Participación en cualquier ensayo clínico de otro fármaco 4 semanas (28 días) antes de la selección o actualmente recibiendo tratamiento en otros ensayos clínicos (excepto aquellos que están participando en el seguimiento de la supervivencia global en un estudio);
17. Pacientes que los investigadores consideren inapropiados para participar en este ensayo clínico.