El estudio INFORM2 utiliza nivolumab y entinostat en niños y adolescentes con neoplasias malignas refractarias de alto riesgo (INFORM2 NivEnt)

Criterios de inclusión:

• Niños y adolescentes con alto riesgo refractario/recidivante/progresivo

  • Tumores del SNC: meduloblastoma, ependimoma, ATRT, ETMR, glioma pediátrico de alto grado (incluido DIPG) u otros tumores embrionarios pediátricos del SNC O
  • tumores sólidos: neuroblastoma, nefroblastoma, tumor rabdoide, rabdomiosarcoma embrionario o alveolar, otros tumores embrionarios de células pequeñas y redondas azules, incluido el sarcoma de tipo pediátrico (óseo) u otros tumores sólidos de tipo pediátrico O
  • Niños y adolescentes con diagnóstico reciente de glioma de alto grado (HGG) en el contexto de un síndrome de deficiencia en la reparación del desajuste constitucional después de una resección quirúrgica máxima segura sin una opción de tratamiento estándar establecida con intención curativa disponible. Además en Francia: no elegible para radioterapia
• No hay tratamiento estándar de atención disponible
• Edad en el registro ≥ 6 a ≤ 21 años
• Análisis molecular para la identificación de biomarcadores (carga de SNV, expresión de ARNm de PDL1, amplificación de MYC/N) en laboratorios que cumplan con DIN EN ISO/IEC 17025 o similar a través de la plataforma de diagnóstico molecular INFORM o una tubería molecular equivalentemente válida
• Biomarcador determinado mediante secuenciación de exoma completo (carga de SNV), secuenciación de ARN (expresión de ARNm de PDL1), secuenciación de genoma completo o exoma completo (amplificación de MYC/N)
• En caso de que el análisis molecular no se haya realizado a través de la canalización molecular de INFORM Registry: transferencia de datos moleculares (exoma completo y secuenciación de ARN)
• Tiempo entre biopsia/punción/resección del tumor actual refractario/recidivante/progresivo y registro ≤ 24 semanas. En pacientes que reciben terapia que no afecta la estratificación de biomarcadores, se permite un tiempo entre la biopsia/punción/resección del tumor actual refractario/recidivante/progresivo y el registro de ≤ 36 semanas
• Enfermedad que es medible según lo definido por los criterios RANO o RECIST v1.1 (según corresponda).
• Esperanza de vida > 3 meses, puntuación de estado general suficiente (Lansky ≥ 70 o Karnofsky ≥ 70). Se pueden aceptar estados transitorios como infecciones, y también se pueden aceptar discapacidades estables resultantes de una enfermedad/cirugía (hemiparesia, amputaciones, etc.) y no se considerarán para las evaluaciones de Lansky/Karnofsky.

• Requisitos de laboratorio:

  • Hematología:

    • Granulocitos absolutos ≥ 1,0 × 109/l (sin apoyo)
    • plaquetas ≥ 100 × 109/l y estable
    • hemoglobina ≥ 8 g/dl o ≥ 4,96 mmol/L

  • Bioquímica:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
    • AST (SGOT) ≤ 3,0 x LSN
    • ALT(SGPT) ≤ 3,0 x LSN
    • creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN para la edad
• ECG: intervalo QTc normal según fórmula de Bazett < 440ms
• El paciente es capaz de tragar la medicación oral del estudio.
• Capacidad del paciente y/o representante(s) legal(es) para comprender el carácter y las consecuencias individuales del ensayo clínico
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento. Las mujeres en edad fértil sexualmente activas deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables y apropiados durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben aceptar usar un condón durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
• Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
• Antes de la selección y el registro del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito, también en relación con la transferencia de datos y sangre, de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.
• Sin tratamiento previo con la combinación de inhibidores de puntos de control inmunitarios y HDACi
• SBA ≥ 0,9m2
• Fase I: análisis molecular realizado y estado de biomarcador conocido (carga mutacional, expresión de ARNm de PD-L1 Y estado de amplificación de MYC(N)).

• Fase II: análisis molecular realizado, estado de biomarcador conocido (carga mutacional, expresión de ARNm de PD-L1 Y estado de amplificación de MYC(N)) y estratificación según los siguientes criterios:

  • Grupo A: alta carga mutacional (definida como > 100 SNV somáticos/exoma) basada en la secuenciación del exoma completo O
  • Grupo B: alta expresión de ARNm de PD-L1 (definida como lecturas por millón de lecturas totales por kilobase del modelo de exón (RPKM) > 3) según secuenciación de ARN O
  • Grupo C: Amplificación focal de MYC(N) basada en la secuenciación del genoma completo o la secuenciación del exoma completo O
  • Grupo D: Pacientes con tumores bajos en biomarcadores según las definiciones del grupo A-C.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con tumores del SNC o metástasis neurológicamente inestables a pesar del tratamiento adecuado (p. convulsiones).
• Los pacientes con gliomas de bajo grado o tumores de potencial maligno desconocido no son elegibles
• Evidencia de hemorragia reciente del SNC > grado 1 en la resonancia magnética inicial.

• Los participantes con tumor voluminoso del SNC en las imágenes no son elegibles; tumor voluminoso se define como:

  • Tumor con cualquier evidencia de hernia uncal o desviación severa de la línea media
  • Tumor con un diámetro de > 6 cm en una dimensión en la RM con contraste
  • Tumor que, a juicio del investigador, muestra un efecto de masa significativo
• Trasplante alogénico previo de médula ósea, células madre u órganos
• Diagnóstico de inmunodeficiencia
• Diagnóstico de enfermedad autoinmune previa o activa
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial
• Cualquier contraindicación para los agentes orales o náuseas y vómitos significativos, malabsorción o resección significativa del intestino delgado que, en opinión del investigador, impediría una absorción adecuada.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). Hepatitis B activa conocida (p. ej., hepatitis B reactiva al antígeno de superficie) o hepatitis C (p. ej., ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [cualitativo]). Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBc Ab] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. La prueba de ADN del VHB debe realizarse en estos pacientes antes del tratamiento del estudio. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada
• Cirugía mayor dentro de los 21 días de la primera dosis. La gastrostomía, la derivación ventriculoperitoneal, la ventriculostomía endoscópica, la biopsia tumoral y la inserción de dispositivos de acceso venoso central no se consideran cirugía mayor, pero para estos procedimientos se debe mantener un intervalo de 48 horas antes de administrar la primera dosis del fármaco en investigación.
• Cualquier terapia contra el cáncer (por ejemplo, quimioterapia, HDACi (incluido el ácido valproico), inhibidores de la ADN metiltransferasa, otra inmunoterapia, terapia dirigida, modificadores de la respuesta biológica, terapia endocrina contra el cáncer o radioterapia) dentro de las 2 semanas o al menos 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la administración del fármaco del estudio.
• Pseudoprogresión inducida por radioterapia confirmada radiológicamente en tumores del SNC
• Medicamentos tradicionales a base de hierbas; estas terapias no se han estudiado por completo y su uso puede dar lugar a interacciones farmacológicas imprevistas que pueden causar o confundir la evaluación de la toxicidad. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas Para obtener información sobre los sustratos de CYP y los inhibidores o inductores de la P-gp, ver sección 5.8.
• Antecedentes de hipersensibilidad al medicamento en investigación o a cualquier fármaco con estructura química similar o a cualquier excipiente presente en la forma farmacéutica (incluida la benzamida) del medicamento en investigación
• Participación en otros ensayos clínicos en curso.
• Hembras gestantes o lactantes.
• Presencia de una afección médica subyacente (p. trastornos gastrointestinales o alteraciones electrolíticas) que, en opinión del investigador o patrocinador, podrían afectar negativamente la capacidad del sujeto para cumplir o tolerar los procedimientos del estudio y/o la terapia del estudio, o confundir la capacidad de interpretar la tolerabilidad de la administración combinada de entinostat y nivolumab en sujetos tratados
• Pacientes que reciben terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (hasta 5 mg/m2/día equivalente a prednisona) puede aprobarse previa consulta con el Patrocinador. Ningún paciente podrá inscribirse en este ensayo más de una vez.