Ph3-undersøgelse af exemestan med eller uden entinostat hos kinesiske patienter med hormonreceptorpositiv, lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke.

2. Kvinde, alder ≥18 år og ≤75 år (Til Open-label-undersøgelsen er kun patienter med naturlig overgangsalder eller kirurgisk ovariektomi inkluderet).

   Bemærk: kirurgisk ovariektomi er defineret som bilateral ooforektomi.

3. ECOG-resultatet er 0-1.
4. Forventet levetid ≥12 uger.

5. Østrogenreceptor (ER) og/eller progesteronreceptor (PR) positiv, human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER-2) negativ.

   1. ER- og PR-status bør bekræftes histologisk med farvning af ≥ 1 % celler.
   2. Positiv human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER-2) bør defineres som positiv ISH-test eller immunhistokemisk test +++ eller ++ med positiv ISH-amplifikationstest.
   3. Receptorstatus kan være baseret på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen forud for undersøgelsesrandomisering og fra ethvert sted (dvs. primær, tilbagevendende eller metastatisk).

6. Patienten skal have målbar eller ikke-målbar, men kan kun være knoglemetastase trin III/lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft (i overensstemmelse med de generelle evalueringskriterier, RECIST Version 1.1). Knoglemetastaser omfatter osteolytisk eller blandet type (osteolytisk og osteogen).

   For del 2 den randomiserede, dobbeltblinde undersøgelse: forholdet mellem patienter med ikke-målbar læsion (kun knoglemetastaser) bør være ≤ 20 %; ikke påkrævet for del 1 - Open-label undersøgelsen.

   Bemærkninger:

   1. Evaluering af læsioner skal udføres inden for 4 uger før randomiseringen. Den radiologiske undersøgelse omfatter kraniel MR (magnetisk resonansbilleddannelse), thorax og abdominal kontrastforstærket CT (computertomografi, den nedre grænse for abdominal scanning skal nå anterior superior iliac spine). MR er valgfri hos patienter, der er allergiske over for kontraststoffet. Det skal sikre, at læsionerne skal scannes og evalueres i overensstemmelse med kravet i de generelle evalueringskriterier RECIST version 1.1.
   2. Ikke-målbar læsion er defineret som alle de andre læsioner, inklusive små foci (den maksimale diameter <10 mm eller lille akse af patologisk lymfeknude ≥10 mm men <15 mm) og ikke-målbare foci (meningeal foci, ascites, hydrothorax, perikardiel effusion , bækkenvæske, inflammatorisk brystkræft, carcinomatøs lymfangitis i hud eller lunge, abdominal masse, der ikke kan diagnosticeres eller følges op af radiologi, og cystisk læsion).
7. Mindst én tidligere behandling af endokrin behandling bortset fra Exemestan.
8. Som tidligere adjuverende behandling er det tilladt at bruge Exemestan, hvis det sygdomsfrie interval er >12 måneder efter seponering af Exemestan.
9. For patienter med metastaserende brystkræft, som allerede har modtaget højst ét ​​kemoterapeutisk regime, bør afslutningen af ​​kemoterapi være mindst 4 uger før randomiseringen.
10. Afslutningen af ​​tidligere strålebehandling bør være mindst 2 uger før randomiseringen, og patienten skal være kommet sig over strålebehandlingens toksicitet (grad 1 eller derunder).
11. Patienten får lov til at modtage medicin til at regulere knoglemetabolisme, for eksempel bisphosphonater og RANK-L (nuklear faktor κB ligand receptor aktivator, f.eks. denosumab); den knoglemetabolismeregulerende behandling skal påbegyndes 1 uge før den første indgivelse af behandling i det kliniske forsøg, det samme lægemiddel skal anvendes under hele det kliniske forsøg, bortset fra den faktiske kliniske situation, der kræver ændring af det terapeutiske regime;

12. Patienter skal have tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion en uge (7 dage) før indkøringsperioden i åbent studie og før randomisering i randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse, som er defineret som nedenfor:

    1. Hæmoglobin (Hgb) ≥ 90 g/L;
    2. trombocyttal ≥ 100×109/L
    3. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5×109/L
    4. Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL
    5. Total bilirubin < 1,5 × ULN (øvre grænse for normal) (≤3 mg/dL i tilfælde af Gilbert syndrom);
    6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; ALT og ASAT ≤5×ULN for levermetastaser.
13. Open-label undersøgelse omfatter kun patienter med naturlig overgangsalder eller kirurgisk ovariektomi. Postmenopausale, præmenopausale/perimenopausale og menopausale kvindelige patienter kan inkluderes i den randomiserede, dobbeltblinde undersøgelse; patienter med den fødedygtige alder skal acceptere at bruge anerkendte effektive metoder til prævention (herunder kondom indeholdende sæd-inaktivering, vaginal septum, orale eller injicerbare præventionsmidler osv.) eller afholde sig fra sexliv under deltagelse i undersøgelsen og inden for tre måneder efter seponering af behandlingen .

Postmenopause er defineret som:

1. Gennemgik irreversibel kirurgisk sterilisering såsom amputation af livmoderen, bilateral oophorektomi, men ikke tubal ligering;
2. Alder≥60 år;
3. Alder <60 år, naturlig overgangsalder ≥12 måneder, blodfollikelstimulerende hormon (FSH) og østradiol (E2) niveauer inden for det postmenopausale område (FSH>40 IE/L og E2<30 pg/mL) i tilfælde af ingen brug af kemoterapi , Tamoxifen, Toremifene eller ovariektomi i det seneste år;
4. Alder <60 år, bruger i øjeblikket Tamoxifen eller Toremifen, blodfollikelstimulerende hormon (FSH) og østradiol (E2) niveauer inden for det postmenopausale område (FSH>40 IE/L og E2<30 pg/mL).

Bemærkninger:

1. Det vil blive betragtet som den præmenopausale eller perimenopausale tilstand, hvis ovenstående kriterier for overgangsalderen ikke er opfyldt;
2. De præmenopausale/perimenopausale kvindelige patienter kan kun indskrives, når de accepterer at bruge det samtidige lægemiddel LHRH-agonist Goserelin, og skal starte dosis af LHRH-agonist mindst 4 uger før randomisering;
3. Hvis patienten har modtaget anden LHRH-agonist inden optagelse i undersøgelsen, skal han/hun skifte til Goserelin under undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eller nuværende metastatiske foci i centralnervesystemet eller leptomeningeal sygdom;

   Patienter med stabile symptomer på CNS-metastase kan kun accepteres i den åbne fase, men følgende betingelser skal opfyldes samtidig:

   Patienten har læsioner uden for CNS-systemet. CNS-metastaserne involverede ikke mellemhjernen, pons, medulla oblongata eller rygmarven.

   Patienterne modtog ikke strålebehandling af hele hjernen inden for 6 uger.

   - Bekræftet, at CNS-sygdommen forblev stabil i mindst fire uger (inklusive strålebehandling og/eller kirurgisk resektion).

   Patienter behøver ikke hormonbehandling for CNS-sygdomme, såsom dexamethason kombineret med mannitol; Det er usandsynligt, at patienter har nogen medicinske symptomer forbundet med CNS-metastaser, såsom hovedpine, svimmelhed, kvalme, opkastning og intrakraniel hypertension.

2. Nuværende eller tidligere anamnese med anden ondartet tumor (undtagen helbredet basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen), medmindre der er taget radikal terapi og ingen tegn på tilbagefald eller metastasering inden for de seneste 5 år;
3. Ukontrolleret eller alvorlig kardiovaskulær sygdom, for eksempel refraktær angina pectoris, kongestiv hjertesvigt inden for et halvt år før screeningen; myokardieinfarkt inden for 12 måneder før screening; enhver anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi, forlænget QT-interval; anamnese med cerebrovaskulær ulykke, symptomatisk koronar hjertesygdom, der kræver lægemiddelbehandling;
4. Den 3. rumeffusion (f.eks. hydrothorax og ascites), som ikke kan kontrolleres med dræning eller anden terapeutisk metode;
5. Patienter med en historie med immundefekt, herunder HIV-positive;
6. Klinisk signifikant abnormitet i gastrointestinal funktion, der kan påvirke indtagelse, transport eller absorption af oral administration af lægemidler (f.eks. manglende evne til at synke, kronisk diarré, tarmobstruktion osv.);
7. Ikke-genoprettet toksicitet som følge af tidligere medicinering eller toksicitet, evalueringsscore er stadig > grad 1 (undtagen alopeci);
8. Brug af HDAC-hæmmer (f.eks. valproinsyre, Entinostat, Vorinostat, chidamid osv.) før tilmelding eller tilsigtet brug af HDAC-hæmmer under undersøgelsen;
9. Kendt allergisk over for Exemestane, Entinostat eller andre lægemidler indeholdende benzamidstruktur (f.eks. Tiapride, Remoxipride, clebopride osv.); allergisk over for Goserelin hos præmenopausale/perimenopausale kvindelige patienter;
10. Enhver kognitiv lidelse som følge af mental eller neurologisk sygdom, herunder epilepsi og demens;
11. Klinisk ukontrolleret aktiv infektion, for eksempel akut lungebetændelse, aktiv fase af hepatitis B (positivt hepatitis B overfladeantigen og kopi af DNA > øvre normalgrænse) to uger (14 dage) før dosis i Open-label undersøgelsen og forud for randomisering i det dobbeltblindede studie;
12. Større operation (bedømt af efterforskere i overensstemmelse med den tidligere historie), større traumer eller fraktur 4 uger (28 dage) før den første dosis i det åbne studie og før randomisering i det dobbeltblindede studie;
13. Organtransplantationsmodtager;
14. Kvinder, der er gravide eller ammer;
15. Patienter, der planlægger at modtage anden kræftbehandling eller andre undersøgelsesprodukter under undersøgelsen;
16. Deltagelse i ethvert andet klinisk forsøg med lægemidler 4 uger (28 dage) før screeningen eller i øjeblikket i behandling i andre kliniske forsøg (undtagen dem, der deltager i opfølgningen af ​​den samlede overlevelse i én undersøgelse);
17. Patienter, der af efterforskerne anses for at være uegnede til at deltage i dette kliniske forsøg.