Para evaluar los perfiles de eficacia y seguridad/tolerabilidad de G-CSF en sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada
Un estudio de fase piloto Ⅱ paralelo, abierto, sin control y sin tratamiento para evaluar la eficacia y los perfiles de seguridad/tolerabilidad de G-CSF en sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada
Con el enriquecimiento del entorno de vida y el progreso de la medicina, la escala del envejecimiento de la población ha aumentado en muchos países del mundo. La enfermedad de Alzheimer (EA), la principal causa de demencia, representa aproximadamente del 60% al 70% de la demencia en la población anciana. La DA es una enfermedad neurodegenerativa bien conocida y se caracteriza por la formación de ovillos neurofibrilares y el depósito de amiloide en el cerebro. También afecta a más de 12 millones de pacientes en todo el mundo y supone una enorme carga para los cuidadores familiares y provoca altos costos en los hogares de ancianos para la sociedad. Hasta el momento, los mecanismos de la EA no han sido dilucidados y actualmente no existe un tratamiento curable. Por lo tanto, se esperan con urgencia ensayos clínicos relacionados con el tratamiento de la EA.
El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es un factor de crecimiento que se presenta en el cuerpo humano en pequeñas cantidades y se sabe que promueve la proliferación y diferenciación de células sanguíneas. Estudios previos mostraron que la inyección de G-CSF podría ayudar a liberar células madre hematopoyéticas (HSC) de la médula ósea a la sangre periférica y luego migrar para reparar áreas dañadas, p. tejido cardíaco y tejido cerebral isquémico. Hemos descubierto que el G-CSF desencadenante de la liberación de células madre de la médula ósea muestra potencial como reactivo eficaz para el tratamiento de la EA mediante el uso de dos modelos de ratones con EA. Uno se generó mediante la inyección de amiloide en los cerebros de ratones normales y el otro se realizó mediante el uso de una cepa de ratones transgénicos que presentan naturalmente apoptosis neuronal similar a la enfermedad de Alzheimer y pérdida de memoria. La administración subcutánea de G-CSF en ratones rescató significativamente sus funciones cognitivas/de memoria.
El G-CSF ya se ha utilizado ampliamente en la práctica clínica, por ejemplo, la neutropenia provocada por la quimioterapia en el cáncer y el trasplante de médula ósea. El nuevo hallazgo muestra que el G-CSF puede liberar HSC de la médula ósea y estas células no solo pueden atravesar la barrera hematoencefálica, sino que también pueden migrar selectivamente a la región del cerebro dañado para mejorar la recuperación neurológica. Por lo tanto, llevamos a cabo este ensayo clínico para investigar el efecto potencial de G-CSF para la función cognitiva de los pacientes con EA. Si tiene éxito, el G-CSF podría abrir una nueva ventana para el tratamiento de la EA, que es menos invasivo y más eficaz que las terapias actuales.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un ensayo aleatorizado de fase 2 de etiqueta abierta con diseño paralelo que utiliza un grupo sin tratamiento como control. Los sujetos en el brazo de tratamiento recibirán G-CSF subcutáneo con una dosis de 10 microgramos/kg/día, durante 5 días continuos en la primera semana. La segunda dosis se administrará en la semana 12. Si los sujetos ya han recibido donepezilo, el donepezilo se usará concomitantemente en una dosis estable (la misma dosis que antes de ingresar a este estudio) durante el estudio.
Los datos de antecedentes y el historial médico general se registrarán en la visita de selección (Visita 1, iniciada cuatro semanas o menos antes de la Visita 2). Los sujetos cumplen los criterios de inclusión 1) edad entre 50 y 85 años; 2) aquellos que fueron diagnosticados como AD y las evidencias de respaldo de la tomografía computarizada del cerebro o la resonancia magnética nuclear dentro de los 12 meses; 3) Puntajes de 10 a 26 en el Mini-Examen del Estado Mental, y 4) Puntaje de Clasificación de Demencia Clínica de 1 o 2. Se excluirán los sujetos con trastornos médicos o neurológicos clínicamente significativos, distintos de la EA, que puedan afectar la cognición. Se incluyeron criterios de inclusión adicionales. Puntuación isquémica modificada de Hachinski de ≤ 4, puntuación de la escala de calificación psiquiátrica de Hamilton para la depresión de ≤ 12 y un cuidador confiable que esté suficientemente familiarizado con el tema y esté dispuesto a proporcionar los datos precisos.
Los participantes recibirán un examen físico estándar en todas las visitas. Las pruebas séricas incluyen hemograma completo (CBC), bilirrubina total, creatinina, nitrógeno ureico en sangre (BUN), ácido úrico, aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), proteína total, albúmina, vitamina B12, folato, T4, tiroides -hormona estimulante (TSH), HbA1c, reagina rápida de plasmina (RPR)/hemaglutinación de Treponema pallidum (TPHA) también se obtendrán.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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-
Taiwan R.o.c
-
Taoyuan, Taiwan R.o.c, Taiwán, 333
- Chang Gung Memorial Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sujeto con edad de al menos 50 años y no más de 85 años
- Sujeto diagnosticado de enfermedad de Alzheimer; basado en los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM)-Ⅳ para la demencia y los del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y Accidentes Cerebrovasculares - Asociación de Demencia de Alzheimer y Trastornos Relacionados (NINCDS - ADRDA) y dentro de los 12 meses CT /Evidencias de apoyo de resonancia magnética cerebral.
- Sujeto con puntajes del Mini-Mental Examination (MMSE) de 12 a 26 (inclusive).
- Sujeto con calificación de demencia clínica (CDR) de 1 (leve) o 2 moderado).
- Sujeto con puntuación isquémica modificada de Hachinski de 4.
- Sujeto con una escala de calificación psiquiátrica de Hamilton para la puntuación de depresión de 12.
- La mujer en edad fértil acepta tomar un método anticonceptivo confiable durante la participación en el estudio (las mujeres sin capacidad fértil deben ser esterilizadas quirúrgicamente o al menos 2 años después de la menopausia).
- El sujeto y el representante legalmente aceptable del sujeto han dado su consentimiento informado por escrito.
- Un cuidador confiable está lo suficientemente familiarizado con el sujeto (según lo determine el investigador) y está dispuesto a proporcionar datos precisos.
Criterio de exclusión:
El sujeto se ha sometido a alguna de las siguientes modalidades de tratamiento con los plazos respectivos:
- Agentes antiepilépticos: dentro de las 12 semanas posteriores a la visita de selección,
- Narcótico: dentro de las 12 semanas posteriores a la visita de selección,
- Inmunosupresores: dentro de las 12 semanas posteriores a la visita de selección,
- Hipnóticos: dentro de las 24 horas posteriores a la visita de selección o la visita de aleatorización,
- Litio: dentro de las 2 semanas de la visita de aleatorización,
- Relajantes musculares tipo succinilcolina: dentro de las 2 semanas de la visita de aleatorización,
- Fármacos o tratamientos que se sabe que causan toxicidad en los órganos principales: dentro de las 42 semanas posteriores a la visita de aleatorización,
- Antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos: dentro de las 4 semanas posteriores a la visita de selección,
- Antiparkinsonianos: dentro de las 12 semanas de la visita de selección (sin incluir el agente dopaminérgico o el agente anticolinérgico periférico en dosis estable durante al menos 4 semanas de la visita de aleatorización),
- Cualquier medicamento para mejorar la cognición: dentro de las 13 semanas posteriores a la visita de selección (excepto donepezil que se ha mantenido con un régimen estable durante al menos 12 semanas).
- El sujeto está amamantando, embarazada o planea quedar embarazada,
- El sujeto es atendido principalmente por un hogar de ancianos,
- El AST o ALT del sujeto es mayor que 2 veces el límite superior o el rango normal.
- Sujeto con antecedentes diabéticos y con HbA1c > 8,5 %.
- Sujeto con trastornos médicos o neurológicos clínicamente significativos, distintos de la EA, que puedan afectar la cognición (p. ej., pruebas de función tiroidea anormales, vitamina B12 o deficiencia de folato, afecciones postraumáticas, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, sífilis, probable/posible demencia vascular según Criterios NINDS-AIREN, convulsión activa/no controlada).
- Sujeto con trastornos psiquiátricos mayores.
- Sujeto con trastornos relacionados con el bazo.
- Sujeto con enfermedad de células falciformes.
- Sujeto con síndrome mielodisplásico.
- Sujeto con diagnóstico actual de accidente cerebrovascular agudo o antecedentes de accidente cerebrovascular agudo dentro de 1 año.
- Sujeto con antecedentes de alergia a proteínas derivadas de E. coli o G-CSF o donepezilo.
- Sujeto con antecedentes de cáncer y ha recibido terapia(s) relacionada(s) en los 2 años posteriores al ingreso a este estudio.
- El sujeto ha participado en otro estudio de investigación dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso a este estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: G-CSF
Los sujetos del grupo de tratamiento recibirán Filgrastim (75 mcg/0,3 ml,
NEUPOGEN®), 10 mic/kg/día, vía sc, durante 5 días continuos durante la primera semana, reposo durante 11 semanas.
Filgrastim se administrará 12 veces por semana (12 semanas/ciclo) durante 2 ciclos.
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Los sujetos que cumplan con todos los requisitos elegibles para participar en el estudio serán asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento en una proporción de 1:1, como se muestra a continuación:
Otros nombres:
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Sin intervención: Sin tratamiento
El grupo sin tratamiento se utiliza para controlar el sesgo de evaluación y el posible efecto temporal.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer, subescala cognitiva - Versión en chino (ADAS-Cog-C)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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La puntuación total varía de 0 a 75 y cuanto mayor sea la puntuación, mayor será el deterioro. ADAS-Cog-C tiene 11 ítems y cada uno tiene su rango de puntuación: Tarea de recuerdo de palabras: puntuación máxima = 10 Tarea de denominación: puntuación máxima = 5 Comandos: puntuación máxima = 5 Praxis constructiva: puntuación máxima = 5 Praxis ideacional: puntuación máxima = 5 Orientación: puntuación máxima = 8 Reconocimiento de palabras: puntuación máxima = 12 Test de memoria Instrucciones: puntuación máxima = 5 Capacidad del lenguaje hablado: puntuación máxima = 5 Dificultad para encontrar palabras: puntuación máxima = 5 Comprensión: puntuación máxima = 5 Medimos el cambio desde el inicio en ADAS-Cog en la visita de 24 semanas. |
24 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Mini examen del estado mental (MMSE)
Periodo de tiempo: Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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El Mini-Examen del Estado Mental (MMSE) es un cuestionario de 30 puntos. Los rangos de puntuación son los siguientes: Orientación al tiempo 5 Orientación al lugar 5 Registro 3 Atención y cálculo 5 Recordatorio 3 Lenguaje 2 Repetición 1 Comandos complejos 5 |
Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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Escala de calificación de demencia clínica (CDR)
Periodo de tiempo: Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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La escala de valoración de la demencia clínica es una escala de 5 puntos que se utiliza para caracterizar seis dominios del rendimiento cognitivo y funcional de la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas: memoria, orientación, juicio y resolución de problemas, asuntos comunitarios, hogar y pasatiempos y cuidado personal. En cada dominio, el grado de severidad de cada síntoma corresponde a un puntaje de calificación diferente de 0 (ninguno) a 3 (grave). La puntuación total oscila entre 0 y 18 |
Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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Estudio cooperativo AD - Impresión clínica global de cambio (ADCS-CGIC)
Periodo de tiempo: Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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El entrevistador califica la gravedad de la siguiente manera:
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Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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Escala de Lawton y Brody para actividades instrumentales de la vida diaria (AIVD)
Periodo de tiempo: Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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La prueba mide ocho ámbitos de función a través de autoinforme, que intentan evaluar la competencia funcional cotidiana en los ancianos.
Cada elemento se califica de forma dicotómica (0 = menos capaz, 1 = más capaz) o tricotómicamente (1 = incapaz, 2 = necesita ayuda, 3 = independiente) y suma las ocho respuestas.
El puntaje total varía de 0 (función baja, dependiente) a 8 (función alta, independiente) para mujeres y de 0 a 5 para hombres.
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Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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Inventario Neuropsiquiátrico (NPI)
Periodo de tiempo: Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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El NPI examinó originalmente 12 subdominios del funcionamiento conductual. Cada dominio se puntúa según la frecuencia, la gravedad y la angustia asociada del cuidador. Frecuencia: rara vez, a veces, a menudo, muy a menudo Gravedad: leve, moderada, grave Angustia del cuidador: 0 (nada), 1 (mínimamente), 2 (leve), 3 (moderadamente), 4 (severamente), 5 (muy severamente o extremadamente). La puntuación total oscilará entre Menos de 20 (los síntomas son leves), 20-50 (los síntomas son moderados) y 50 o más (los síntomas son graves) |
Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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Prueba de reloj de diez puntos (TPCT)
Periodo de tiempo: Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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Se otorga un punto por cada uno de los siguientes números que se encuentran en su propio octavo del círculo en relación con el número 12: 1,2, 4, 5, 7, 8, 10 y 11.
Se otorga un punto a cada una de las manos cortas que apuntan al número once ya una mano larga que apunta al número dos.
La puntuación total oscila entre 0 y 10.
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Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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Número de células CD34+ para el grupo de tratamiento con G-CSF
Periodo de tiempo: Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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El G-CSF puede promover la movilización de células madre CD34+ de la médula ósea.
Compararemos el número de células CD34+ entre el grupo de tratamiento y el de control al inicio del estudio y haremos un seguimiento del cambio secuencial en el grupo de tratamiento.
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Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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Prueba de creación de senderos (TMT)(Parte A))
Periodo de tiempo: Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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El Trail Making Test es una prueba neuropsicológica de atención visual y cambio de tareas.
Los resultados de la Prueba de creación de senderos A (Parte A) se informan como la cantidad de segundos necesarios para completar la tarea; por lo tanto, las puntuaciones más altas revelan un mayor deterioro.
El tiempo promedio es de 29 segundos.
Si el sujeto emplea más de 78 segundos, se impresiona deficiente cognitivo.
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Línea de base, 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas
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Cambio desde el inicio en el volumen total del cerebro determinado por MRI
Periodo de tiempo: Línea de base, 24 semanas
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Cambio desde la línea de base en el volumen total del cerebro determinado por MRI.
El examen de resonancia magnética se realizará dentro de los 7 días antes del comienzo del primer ciclo (Visita 2) y la visita de la semana 24 (Visita 10), para comparar el cambio del volumen total del cerebro.
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Línea de base, 24 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Wen-Chuin Hsu, M.S., Chang Gung Memorial Hospital, Linkou Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Alzheimer's Association. 2016 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2016 Apr;12(4):459-509. doi: 10.1016/j.jalz.2016.03.001.
- Scheltens P, Blennow K, Breteler MM, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, Van der Flier WM. Alzheimer's disease. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):505-17. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01124-1. Epub 2016 Feb 24.
- Sanchez-Ramos J, Song S, Sava V, Catlow B, Lin X, Mori T, Cao C, Arendash GW. Granulocyte colony stimulating factor decreases brain amyloid burden and reverses cognitive impairment in Alzheimer's mice. Neuroscience. 2009 Sep 29;163(1):55-72. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.05.071. Epub 2009 Jun 14.
- Schneider A, Kruger C, Steigleder T, Weber D, Pitzer C, Laage R, Aronowski J, Maurer MH, Gassler N, Mier W, Hasselblatt M, Kollmar R, Schwab S, Sommer C, Bach A, Kuhn HG, Schabitz WR. The hematopoietic factor G-CSF is a neuronal ligand that counteracts programmed cell death and drives neurogenesis. J Clin Invest. 2005 Aug;115(8):2083-98. doi: 10.1172/JCI23559. Epub 2005 Jul 7.
- Braak H, Del Tredici K. The preclinical phase of the pathological process underlying sporadic Alzheimer's disease. Brain. 2015 Oct;138(Pt 10):2814-33. doi: 10.1093/brain/awv236. Epub 2015 Aug 17.
- Chartier-Harlin MC, Crawford F, Houlden H, Warren A, Hughes D, Fidani L, Goate A, Rossor M, Roques P, Hardy J, et al. Early-onset Alzheimer's disease caused by mutations at codon 717 of the beta-amyloid precursor protein gene. Nature. 1991 Oct 31;353(6347):844-6. doi: 10.1038/353844a0.
- Tigue CC, McKoy JM, Evens AM, Trifilio SM, Tallman MS, Bennett CL. Granulocyte-colony stimulating factor administration to healthy individuals and persons with chronic neutropenia or cancer: an overview of safety considerations from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Bone Marrow Transplant. 2007 Aug;40(3):185-92. doi: 10.1038/sj.bmt.1705722. Epub 2007 Jun 11.
- Yanqing Z, Yu-Min L, Jian Q, Bao-Guo X, Chuan-Zhen L. Fibronectin and neuroprotective effect of granulocyte colony-stimulating factor in focal cerebral ischemia. Brain Res. 2006 Jul 7;1098(1):161-9. doi: 10.1016/j.brainres.2006.02.140. Epub 2006 Jul 11.
- Tsai KJ, Tsai YC, Shen CK. G-CSF rescues the memory impairment of animal models of Alzheimer's disease. J Exp Med. 2007 Jun 11;204(6):1273-80. doi: 10.1084/jem.20062481. Epub 2007 May 21.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Desordenes mentales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Trastornos neurocognitivos
- Enfermedades neurodegenerativas
- Demencia
- Tauopatías
- Enfermedad de Alzheimer
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Factores inmunológicos
- Adyuvantes, Inmunológicos
- Lenograstim
Otros números de identificación del estudio
- 96-0272A-ASAD-061202
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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