Ensayo clínico que compara la CPRE con la CPRE y el drenaje transmural de la vesícula biliar (PECAS)

1. Introducción La colelitiasis se presenta en el 10-20% de la población general (1). Hasta un 18% de estos sujetos presentarán síntomas y, de estos, un 1,5% presentarán un episodio de pancreatitis, colecistitis o colangitis aguda (2). De esta forma, la patología asociada a la litiasis biliar es la primera causa digestiva de ingreso hospitalario (3).

   El tratamiento de la patología asociada a la litiasis biliar aborda por tanto dos problemas, controlar el proceso agudo y prevenir nuevos episodios. En general, la colecistectomía laparoscópica es el método recomendado para reducir el riesgo de recurrencia.

2. Hipótesis

   Hipótesis conceptual:

   En pacientes con coledocolitiasis sintomática que no son candidatos a cirugía con indicación de CPRE, el drenaje transmural de la vesícula biliar reduce el riesgo de recurrencia.

   Hipótesis operativa:

   En sujetos > 75 años con coledocolitiasis sintomática, realizar una CPRE con esfinterotomía y drenaje transmural de la vesícula biliar vs. CPRE con esfinterotomía reduce el riesgo de ingreso por complicaciones de la colelitiasis durante un periodo de seguimiento de 1 año.

3. Objetivos.

   Objetivo primario:

   - Evaluar si la CPRE asociada a drenaje vesicular transmural es capaz de reducir los ingresos por enfermedad biliar en comparación con la CPRE en pacientes no candidatos a cirugía con coledocolitiasis y colelitiasis sintomática durante un año de seguimiento.

   Objetivos secundarios:

   • Describir la proporción de éxitos técnicos y complicaciones asociadas al drenaje biliar transmural, la CPRE y las asociadas al ingreso.
   • Comparar la proporción de ingresos por causas no biliares en ambos grupos.
   • Comparar la mortalidad durante el ingreso y durante el seguimiento en ambos grupos.
   • Comparar la incidencia de ingresos biliares y no biliares durante el año de seguimiento en ambos grupos.
   • Comparar los costes hospitalarios de la renta índice y los generados en los 12 meses de seguimiento entre los pacientes asignados al grupo control y al grupo experimental.
4. Diseño Ensayo aleatorizado doble ciego multicéntrico
5. Métodos Población de estudio La población de estudio incluye todos los pacientes mayores de 75 años con coledocolitiasis sintomática. Esto incluye los cuadros de colangitis aguda, ictericia obstructiva o cólico biliar secundario a coledocolitiasis. Se ofrecerá la participación en el estudio a todos los pacientes consecutivos que cumplan criterios de inclusión y no presenten criterios de exclusión diagnosticados en los centros participantes una vez iniciado el proyecto hasta completar el tamaño muestral estimado (ver más abajo). Dado que en estos pacientes la práctica clínica habitual es la realización de una CPRE, se identificarán a partir de las solicitudes de CPRE recibidas en las unidades de endoscopia.

Intervención Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y no presenten ningún criterio de exclusión serán invitados a participar en el estudio. Entre la formalización de la solicitud y la exploración endoscópica se completará el consentimiento informado según la ley 41/2002 de autonomía del paciente sin que por ello se altere la relación con su médico ni se perjudique en su tratamiento.

1. Acto endoscópico

   Se realizará en el Hospital Universitario Río Hortega, el Hospital General Universitario de Alicante o el Hospital Universitario Ramón y Cajal. En primer lugar, se realizará la CPRE. Posteriormente se realizará una ecoendoscopia para descartar causas locales de exclusión. Si no hay contraindicación, se realizará aleatorización y colocación de drenaje vesicular transmural si se asigna al grupo de intervención:

   • Grupo control: Se realizará una CPRE con esfinterotomía biliar. La realización de otras técnicas (extracción con balón, dilatación, colocación de prótesis biliar...) corre a cargo del endoscopista. El procedimiento se realizará bajo sedación directa con propofol controlada por el equipo de endoscopistas, y con insuflación de CO2 (dióxido de carbono).
   • Grupo de intervención: Se realizará CPRE con esfinterotomía biliar. La realización de otras técnicas (extracción con balón, dilatación, colocación de prótesis biliar...) corre a cargo del endoscopista. Posteriormente se realizará el drenaje transmural de la vesícula biliar mediante la colocación de un LAMS (lumen aposed metal stent) Axios (Boston Scientific) habitualmente de 15x10 mm o 10x10 mm para permitir colecistoscopia directa con gastroscopio convencional o gastroscopio transnasal. La colocación del drenaje se realizará en el mismo acto endoscópico, mediante un ecoendoscopio sectorial Olympus®, asistido con rayos X, que permite puncionar la vesícula del antro gástrico o del bulbo duodenal para generar una colecisto-gastrostomía o colecisto -duodenostomía respectivamente. Tras la punción de la vesícula desde el punto anatómico más óptimo, se tutorará con guía y se le colocará un LAMS Hot Axios® para generar la anastomosis entre las estructuras mencionadas. Tras la colocación de la prótesis, quedará sujeta a la decisión del endoscopista la realización de colescistoscopia para realizar las maniobras que estime oportunas (extracción de cálculos, toma de biopsias, resección de pólipos…). La realización de ambos procedimientos se realizará bajo sedación directa con propofol controlada por el equipo de endoscopistas, y con insuflación de CO2, según práctica habitual de la Unidad de Endoscopia del HURH (Hospital Universitario Río Hortega).
2. Hospitalización:

Después del procedimiento, la gestión del hospital queda en manos de sus médicos responsables en planta en el centro solicitante. Se entregará un informe que no muestra si al paciente se le ha implantado el LAMS o no. Por lo tanto, los médicos responsables del manejo de la planta no recibirán información sobre el grupo asignado o si se ha realizado el drenaje vesicular transmural.

C.3) Seguimiento:

Se realizará en cada uno de los centros participantes. Constará de 4 visitas presenciales (después de 1 día, 3 meses, 6 meses y 12 meses después del procedimiento) y 2 llamadas telefónicas (7 días después del procedimiento y 9 meses). En el caso de pacientes institucionalizados o con graves problemas de movilidad, excepcionalmente se podrán realizar visitas presenciales telefónicas. El médico responsable del seguimiento no conocerá el procedimiento realizado (no se especificará si se realizó drenaje transmural en el informe endoscópico, ni se incluirán imágenes del drenaje en el informe de alta disponible en la historia clínica electrónica). hasta después de la finalización del estudio o si se sospechan complicaciones). Durante las visitas de seguimiento se confirmará que la prótesis permanece normalizada mediante ecografía abdominal.

Tamaño de la muestra Asumiendo una proporción de reingresos de causa biliar del 25% en el grupo control y del 7% en el grupo experimental, con un riesgo alfa del 5% y una potencia del 80% y utilizando la transformación arco seno dada la proporción de los experimentales grupo, se necesitan aproximadamente 60 sujetos por grupo. Dada la edad de los pacientes a incluir y la mortalidad asociada a la enfermedad de base, se estima una proporción de pérdidas del 20%, lo que requeriría 75 pacientes por grupo. El número anual de CPRE realizadas en el hospital universitario Río Hortega oscila entre 1.000 y 1.100. Suponiendo además una serie de exploraciones a realizar en los centros colaboradores, con los criterios de inclusión y exclusión expuestos, se estima un intervalo de reclutamiento de 12-18 meses.

Aleatorización Se realizará una vez que el paciente acepte participar en el trabajo y haya comprobado la ausencia de criterios de exclusión. Para evitar desequilibrios entre los grupos, se estratificará por diagnóstico basal (colangitis vs otras), dado que la mortalidad durante el ingreso asociada a la colangitis aguda es significativamente mayor que en el resto de patologías incluidas. Dentro de cada estrato se realizará una aleatorización pura mediante una secuencia generada por computadora donde la probabilidad de pertenecer a cada grupo será de 0.5. Para cada estrato, habrá un total de n sobres opacos cerrados numerados (donde n = tamaño total de la muestra) que se almacenarán en la unidad de endoscopia y se abrirán consecutivamente a medida que se incluyan participantes.

Seguimiento de efectos adversos Los efectos adversos identificados durante el estudio se clasificarán según la clasificación de ASGE (para efectos adversos endoscópicos) para aquellos asociados a la hospitalización. Según el intervalo desde el procedimiento se dividirán entre postprocedimiento (en los primeros 7 días desde el mismo) y tardío (después de este tiempo). Su relación con el procedimiento se clasificará en definitiva, probable, posible o improbable.

Recogida de datos La recogida de datos la realizará el investigador principal o investigadores colaboradores a través de un cuaderno de recogida de datos (CRD) de forma anónima y disociada de la información clínica mediante un código de identificación del paciente.

6. Gestión de datos Los datos de los cuadernos de recogida de datos serán integrados por el investigador principal o investigadores colaboradores de forma anónima, cifrada y desvinculada de la información clínica mediante un código de identificación (ID) del paciente, en una base de datos realizada a través de la aplicación RedCap disponible a través de la Asociación Española de Gastroenterología y los datos se descargarán en formato de archivo Excel (Microsoft Corporation, EE. UU.). El investigador responsable definirá un ID para cada participante. Los datos introducidos en la base de datos serán anónimos y la base de datos estará protegida con una contraseña a la que sólo tendrán acceso los investigadores.

El expediente unificado se guardará en el Hospital Universitario Río Hortega y se mantendrá hasta la finalización del estudio. En cuanto a la aplicación de la Ley Orgánica de Protección de Datos 15/1999 y el Real Decreto 1720/2007 que la desarrolla, cabe señalar que el protocolo definido en el proyecto orientado al análisis epidemiológico, determina que los ficheros registrarán la información de forma totalmente anonimizada.

7. Análisis estadístico Se realizará a través del programa STATA (StataCorp, 2013. Software estadístico Stata: Versión 13. College Station, StataCorp LP).

Análisis descriptivo En las variables cuantitativas se calculará la media aritmética y la desviación estándar (las variables que no sigan una distribución normal se describirán con mediana, mínimo, máximo y rango intercuartílico), y las categóricas se expresarán como porcentajes y sus intervalos de confianza del 95%.

Contraste de hipótesis El análisis del objetivo primario, el ingreso hospitalario de causa biliar, se realizará mediante la prueba Z de homogeneidad sin utilizar la corrección de Yates. También se estimará el intervalo de confianza de la diferencia entre los dos grupos. Se realizará un análisis por intención de tratar, independientemente del tratamiento endoscópico recibido tras la aleatorización.