Studio clinico che confronta ERCP vs ERCP e drenaggio transmurale della cistifellea (PECAS)

1. Introduzione La colelitiasi si verifica nel 10-20% della popolazione generale (1). Fino al 18% di questi soggetti presenterà sintomi e, di questi, l'1,5% presenterà un episodio di pancreatite, colecistite o colangite acuta (2). In questo modo la patologia associata alla litiasi biliare è la prima causa digestiva di ricovero ospedaliero (3).

   Il trattamento della patologia associata alla litiasi biliare affronta quindi due problemi, il controllo del processo acuto e la prevenzione di nuovi episodi. In generale, la colecistectomia laparoscopica è il metodo raccomandato per ridurre il rischio di recidiva.

2. Ipotesi

   Ipotesi concettuale:

   Nei pazienti con coledocolitiasi sintomatica che non sono candidati alla chirurgia con indicazione per ERCP, il drenaggio transmurale della cistifellea riduce il rischio di recidiva.

   Ipotesi operativa:

   Nei soggetti > 75 anni con coledocolitiasi sintomatica, l'esecuzione di una CPRE con sfinterotomia e drenaggio transmurale della cistifellea rispetto a una CPRE con sfinterotomia riduce il rischio di ricovero per complicanze della colelitiasi durante un periodo di follow-up di 1 anno.

3. Obiettivi.

   Obiettivo primario:

   - Valutare se l'ERCP associata al drenaggio transmurale della colecisti sia in grado di ridurre il reddito da malattia biliare rispetto all'ERCP in pazienti non candidati alla chirurgia con coledocolitiasi sintomatica e colelitiasi durante un anno di follow-up.

   Obiettivi secondari:

   • Descrivere la proporzione di successi tecnici e complicanze associate al drenaggio biliare transmurale, ERCP e quelli associati al ricovero.
   • Confronta la percentuale di reddito da cause non biliari in entrambi i gruppi.
   • Confrontare la mortalità durante il ricovero e durante il follow-up in entrambi i gruppi.
   • Per confrontare l'incidenza di ricoveri biliari e non biliari durante l'anno di follow-up in entrambi i gruppi.
   • Confrontare i costi ospedalieri del reddito indice e quelli generati nei 12 mesi di follow-up tra i pazienti assegnati al gruppo di controllo e al gruppo sperimentale.
4. Progettazione Trial multicentrico randomizzato in doppio cieco
5. Metodi Popolazione in studio La popolazione in studio comprende tutti i pazienti di età superiore a 75 anni con coledocolitiasi sintomatica. Ciò include i quadri di colangite acuta, ittero ostruttivo o colica biliare secondaria a coledocolitiasi. La partecipazione allo studio sarà offerta a tutti i pazienti consecutivi che soddisfano i criteri di inclusione e non presentano criteri di esclusione diagnosticati nei centri partecipanti una volta avviato il progetto fino al completamento della dimensione stimata del campione (vedi sotto). Dato che in questi pazienti la pratica clinica abituale è la realizzazione di un ERCP, essi saranno individuati dalle richieste ERCP pervenute nelle unità di endoscopia.

Intervento I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e non presentano alcun criterio di esclusione saranno invitati a partecipare allo studio. Tra la formalizzazione della richiesta e l'esplorazione endoscopica si completerà il consenso informato ai sensi della legge 41/2002 di autonomia del paziente senza che per tale motivo venga alterato il rapporto con il suo medico o vi sia alcun pregiudizio nel suo trattamento.

1. Atto endoscopico

   Si terrà presso l'Ospedale Universitario Rio Hortega, l'Ospedale Generale Universitario di Alicante o l'Ospedale Universitario Ramón y Cajal. In primo luogo, verrà eseguito ERCP. Successivamente, verrà eseguita un'ecografia endoscopica per escludere cause locali di esclusione. Se non ci sono controindicazioni, la randomizzazione e il posizionamento del drenaggio vescicolare transmurale verranno eseguiti se assegnati al gruppo di intervento:

   • Gruppo di controllo: verrà eseguita una ERCP con sfinterotomia biliare. L'esecuzione di altre tecniche (estrazione del palloncino, dilatazione, posizionamento di protesi biliari...) è a carico dell'endoscopista. La procedura verrà eseguita sotto sedazione diretta con propofol controllato dal team di endoscopisti e con insufflazione di CO2 (anidride carbonica).
   • Gruppo di intervento: verrà eseguita ERCP con sfinterotomia biliare. L'esecuzione di altre tecniche (estrazione del palloncino, dilatazione, posizionamento di protesi biliari...) è a carico dell'endoscopista. Successivamente, verrà eseguito il drenaggio transmurale della cistifellea posizionando un LAMS (lumen apposing metal stent) Axios (Boston Scientific) solitamente 15x10 mm o 10x10 mm per consentire la colecistoscopia diretta con un gastroscopio convenzionale o un gastroscopio transnasale. Il posizionamento del drenaggio verrà eseguito nello stesso atto endoscopico, mediante un ecoendoscopio settoriale Olympus®, assistito da raggi X, che consente di perforare la vescicola dall'antro gastrico o dal bulbo duodenale per generare una colecisto-gastrostomia o colecisto -duodenostomia rispettivamente. Dopo la puntura della vescicola dal punto anatomico più ottimale, verrà guidata con guida e su di essa verrà posizionato un LAMS Hot Axios® per generare l'anastomosi tra le suddette strutture. Dopo il posizionamento della protesi, sarà soggetta alla decisione dell'endoscopista di eseguire la colescistoscopia per eseguire le manovre che riterrà opportune (estrazione di calcoli, prelievo di biopsie, resezione di polipi ...). L'esecuzione di entrambe le procedure sarà eseguita sotto sedazione diretta con propofol controllato dal team di endoscopisti e con insufflazione di CO2, secondo la prassi abituale dell'Unità di Endoscopia dell'HURH (Ospedale Universitario Río Hortega).
2. Ricovero:

Dopo la procedura, la direzione dell'ospedale è nelle mani dei suoi medici responsabili in stabilimento presso il centro richiedente. Verrà consegnato un rapporto che non mostra se al paziente è stato impiantato o meno il LAMS. Pertanto, i medici responsabili della gestione delle piante non riceveranno informazioni sul gruppo assegnato o se è stato eseguito il drenaggio vescicolare transmurale.

C.3) Seguito:

Si terrà in ciascuno dei centri partecipanti. Consisterà in 4 visite faccia a faccia (dopo 1 giorno, 3 mesi, 6 mesi e 12 mesi dopo la procedura) e 2 telefonate (7 giorni dopo la procedura e 9 mesi). Nel caso di pazienti istituzionalizzati o con gravi problemi di mobilità, le visite di persona possono essere effettuate telefonicamente in via eccezionale. Il medico responsabile del follow-up sarà all'oscuro della procedura eseguita (non sarà specificato se nel referto endoscopico è stato eseguito drenaggio transmurale, né le immagini del drenaggio saranno incluse nel referto di dimissione disponibile nella cartella clinica elettronica fino a dopo il completamento dello studio o se si sospettano complicanze). Durante le visite di controllo, verrà confermato che la protesi rimane normalizzata dall'ecografia addominale.

Dimensione del campione Assumendo una proporzione di riammissioni per causa biliare del 25% nel gruppo di controllo e del 7% nel gruppo sperimentale, con un rischio alfa del 5% e una potenza dell'80% e utilizzando la trasformazione dell'arco seno data la proporzione del gruppo, sono necessari circa 60 soggetti per gruppo. Data l'età dei pazienti da includere e la mortalità associata alla malattia di base, si stima una percentuale di perdite del 20%, che richiederebbe 75 pazienti per gruppo. Il numero annuale di ERCP eseguiti presso l'ospedale universitario di Río Hortega varia da 1.000 a 1.100. Ipotizzando anche un numero di esami da svolgere nei centri collaboratori, con i criteri di inclusione ed esclusione esposti, si stima un intervallo di reclutamento di 12-18 mesi.

Randomizzazione Sarà effettuata una volta che il paziente accetta di partecipare al lavoro e ha verificato l'assenza di criteri di esclusione. Per evitare squilibri tra i gruppi, sarà stratificato per diagnosi di base (colangite vs altri), dato che la mortalità durante il ricovero associata a colangite acuta è significativamente maggiore rispetto al resto delle condizioni incluse. All'interno di ogni strato verrà effettuata una randomizzazione pura mediante una sequenza generata al computer dove la probabilità di appartenenza a ciascun gruppo sarà 0,5. Per ogni strato, ci sarà un totale di n buste opache chiuse e numerate (dove n = dimensione totale del campione) che verranno archiviate nell'unità di endoscopia e verranno aperte consecutivamente man mano che i partecipanti sono inclusi.

Monitoraggio degli effetti avversi Gli effetti avversi identificati durante lo studio saranno classificati secondo la classificazione dell'ASGE (per gli effetti avversi endoscopici) per quelli associati al ricovero. In base all'intervallo dalla procedura saranno suddivisi tra postprocedura (nei primi 7 giorni dalla stessa) e tardiva (oltre tale termine). Il suo rapporto con la procedura sarà classificato come definitivo, probabile, possibile o improbabile.

Raccolta dei dati La raccolta dei dati sarà effettuata dal ricercatore principale o dai ricercatori collaboratori attraverso un quaderno di raccolta dati (CRD) in forma anonima e dissociata dalle informazioni cliniche mediante un codice di identificazione del paziente.

6. Gestione dei dati I dati provenienti dai quaderni di raccolta dati saranno inseriti dal ricercatore principale o dai ricercatori collaboratori in forma anonima, crittografati e disaccoppiati dalle informazioni cliniche mediante un codice identificativo del paziente (ID), in un database realizzato tramite l'applicazione RedCap disponibile tramite l'Associazione Spagnola di Gastroenterologia e i dati saranno scaricati sotto forma di file Excel (Microsoft Corporation, USA). Il ricercatore responsabile definirà un ID per ciascun partecipante. I dati inseriti nel database saranno anonimi e il database sarà protetto con una password alla quale avranno accesso solo i ricercatori.

Il file unificato sarà conservato presso l'Ospedale Universitario di Río Hortega e sarà conservato fino alla fine dello studio. Per quanto riguarda l'applicazione della legge organica sulla protezione dei dati 15/1999 e del regio decreto 1720/2007 che la sviluppa, va notato che il protocollo definito nel progetto orientato all'analisi epidemiologica, determina che i file registreranno informazioni completamente anonime.

7. Analisi statistica Verrà effettuata attraverso il programma STATA (StataCorp, 2013. Software statistico Stata: versione 13. College Station, StataCorp LP).

Analisi descrittiva Nelle variabili quantitative sarà calcolata la media aritmetica e la deviazione standard (le variabili che non seguono una distribuzione normale saranno descritte con mediana, minimo, massimo e range interquartile), e quelle categoriali saranno espresse in percentuale e loro intervalli di confidenza al 95%.

Contrasto di ipotesi L'analisi dell'obiettivo primario, il ricovero ospedaliero per causa biliare, sarà effettuata mediante il test Z di omogeneità senza utilizzare la correzione di Yates. Sarà inoltre stimato l'intervallo di confidenza della differenza tra i due gruppi. Verrà eseguita un'analisi per intenzione al trattamento, indipendentemente dal trattamento endoscopico ricevuto dopo la randomizzazione.