Ensaio Clínico Comparando CPRE vs CPRE e Drenagem Transmural da Vesícula Biliar (PECAS)

1. Introdução A colelitíase ocorre em 10-20% da população geral (1). Até 18% desses indivíduos apresentarão sintomas e, destes, 1,5% apresentarão um episódio de pancreatite, colecistite ou colangite aguda (2). Desta forma, a patologia associada à litíase biliar é a primeira causa digestiva de admissão hospitalar (3).

   O tratamento da patologia associada à litíase biliar passa, assim, por dois problemas, controlando o processo agudo e prevenindo novos episódios. Em geral, a colecistectomia laparoscópica é o método recomendado para reduzir o risco de recorrência.

2. Hipótese

   Hipótese conceitual:

   Em pacientes com coledocolitíase sintomática que não são candidatos à cirurgia com indicação de CPRE, a drenagem transmural da vesícula biliar reduz o risco de recorrência.

   Hipótese operacional:

   Em indivíduos > 75 anos com coledocolitíase sintomática, a realização de CPRE com esfincterotomia e drenagem transmural da vesícula biliar versus CPRE com esfincterotomia reduz o risco de admissão por complicações da colelitíase durante um período de acompanhamento de 1 ano.

3. Objetivos.

   Objetivo primário:

   - Avaliar se a CPRE associada à drenagem transmural da vesícula biliar é capaz de reduzir o rendimento da doença biliar em comparação com a CPRE em pacientes não candidatos à cirurgia com coledocolitíase sintomática e colelitíase durante um ano de seguimento.

   Objetivos secundários:

   • Descrever a proporção de sucessos técnicos e complicações associadas à drenagem biliar transmural, CPRE e aquelas associadas à admissão.
   • Compare a proporção de renda por causas não biliares em ambos os grupos.
   • Comparar mortalidade durante a admissão e durante o acompanhamento em ambos os grupos.
   • Comparar a incidência de internações biliares e não biliares durante o ano de acompanhamento em ambos os grupos.
   • Comparar os custos hospitalares da receita indexada e os gerados nos 12 meses de seguimento entre os pacientes designados para o grupo controle e o grupo experimental.
4. Projeto Ensaio randomizado duplo-cego multicêntrico
5. Métodos População do estudo A população do estudo inclui todos os pacientes com mais de 75 anos com coledocolitíase sintomática. Isso inclui os quadros de colangite aguda, icterícia obstrutiva ou cólica biliar secundária à coledocolitíase. A participação no estudo será oferecida a todos os pacientes consecutivos que atenderem aos critérios de inclusão e não apresentarem critérios de exclusão diagnosticados nos centros participantes, uma vez iniciado o projeto até que o tamanho amostral estimado seja concluído (veja abaixo). Dado que nestes doentes a prática clínica habitual é a realização de CPRE, os mesmos serão identificados a partir dos pedidos de CPRE recebidos nas unidades de endoscopia.

Intervenção Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão e não apresentarem nenhum critério de exclusão serão convidados a participar do estudo. Entre a formalização do pedido e a exploração endoscópica o consentimento informado será preenchido de acordo com a lei 41/2002 de autonomia do paciente sem que por isso a relação com o seu médico seja alterada ou haja qualquer prejuízo no seu tratamento.

1. ato endoscópico

   Será realizado no Hospital Universitário Rio Hortega, no Hospital Geral Universitário de Alicante ou no Hospital Universitário Ramón y Cajal. Primeiro, a CPRE será realizada. Posteriormente, será realizada ultrassonografia endoscópica para descartar causas locais de exclusão. Se não houver contraindicação, a randomização e colocação de drenagem vesicular transmural serão realizadas se alocadas no grupo de intervenção:

   • Grupo controle: Será realizada uma CPRE com esfincterotomia biliar. A realização de outras técnicas (extração de balão, dilatação, colocação de prótese biliar...) fica a cargo do endoscopista. O procedimento será realizado sob sedação direta com propofol controlado pela equipe do endoscopista e com insuflação de CO2 (dióxido de carbono).
   • Grupo intervenção: CPRE com esfincterotomia biliar será realizada. A realização de outras técnicas (extração de balão, dilatação, colocação de prótese biliar...) fica a cargo do endoscopista. A seguir, será realizada a drenagem transmural da vesícula biliar com a colocação de um LAMS (lumen apposing metal stent) Axios (Boston Scientific) geralmente de 15x10 mm ou 10x10 mm para permitir a colecistoscopia direta com gastroscópio convencional ou gastroscópio transnasal. A colocação da drenagem será realizada no mesmo ato endoscópico, por meio de ecoendoscópio setorial Olympus®, assistido por radiografias, que permite puncionar a vesícula do antro gástrico ou do bulbo duodenal para gerar uma colecisto-gastrostomia ou colecisto -duodenostomia, respectivamente. Após a punção da vesícula do ponto anatômico mais ideal, ela será tutorada com orientação e um Hot Axios® LAMS será colocado sobre ela para gerar a anastomose entre as estruturas mencionadas. Após a colocação da prótese, ficará a critério do endoscopista a realização de colecistoscopia para realização das manobras que julgar oportunas (extração de cálculos, realização de biópsias, ressecção de pólipos...). A realização de ambos os procedimentos será realizada sob sedação direta com propofol controlado pela equipe do endoscopista e com insuflação de CO2, de acordo com a prática usual da Unidade de Endoscopia do HURH (Hospital Universitário Río Hortega).
2. Hospitalização:

Após o procedimento, a direção do hospital fica a cargo de seus médicos responsáveis ​​em plantão na central solicitante. Será entregue um relatório que não mostra se o paciente teve o LAMS implantado ou não. Portanto, os médicos responsáveis ​​pelo manejo da planta não receberão informações sobre o grupo designado ou se foi realizada drenagem vesicular transmural.

C.3) Acompanhamento:

Será realizado em cada um dos centros participantes. Será composto por 4 atendimentos presenciais (após 1 dia, 3 meses, 6 meses e 12 meses após o procedimento) e 2 ligações telefônicas (7 dias após o procedimento e 9 meses). No caso de doentes institucionalizados ou com graves problemas de mobilidade, as visitas presenciais poderão ser feitas por telefone de forma excecional. O médico responsável pelo acompanhamento será cegado quanto ao procedimento realizado (não será especificado se foi realizada drenagem transmural no laudo endoscópico, nem serão incluídas imagens da drenagem no laudo de alta disponível no prontuário eletrônico até após a conclusão do estudo ou se houver suspeita de complicações). Durante as visitas de acompanhamento, será confirmado que a prótese permanece normalizada pela ultrassonografia abdominal.

Tamanho da amostra Assumindo uma proporção de reinternações de causa biliar de 25% no grupo controle e 7% no grupo experimental, com um risco alfa de 5% e um poder de 80% e usando o seno de transformação do arco dada a proporção do experimental grupo, são necessários cerca de 60 indivíduos por grupo. Dada a idade dos pacientes a serem incluídos e a mortalidade associada à doença de base, estima-se uma proporção de perdas de 20%, o que exigiria 75 pacientes por grupo. O número anual de CPRE realizadas no hospital universitário Río Hortega varia de 1.000 a 1.100. Assumindo também um número de exames a serem realizados nos centros colaboradores, com os critérios de inclusão e exclusão expostos, estima-se um intervalo de recrutamento de 12-18 meses.

Randomização Será realizada assim que o paciente concordar em participar do trabalho e verificar a ausência de critérios de exclusão. Para evitar desequilíbrios entre os grupos, será estratificado por diagnóstico de base (colangite vs outros), uma vez que a mortalidade durante o internamento associada à colangite aguda é significativamente maior do que no resto das condições incluídas. Dentro de cada estrato será realizada uma randomização pura por meio de uma sequência gerada por computador onde a probabilidade de pertencer a cada grupo será de 0,5. Para cada estrato, haverá um total de n envelopes opacos fechados numerados (onde n = tamanho total da amostra) que serão armazenados na unidade de endoscopia e serão abertos consecutivamente à medida que os participantes forem incluídos.

Monitoramento de efeitos adversos Os efeitos adversos identificados durante o estudo serão classificados de acordo com a classificação da ASGE (para efeitos endoscópicos adversos) para aqueles associados à internação. De acordo com o intervalo do procedimento serão divididos entre pós-procedimento (nos primeiros 7 dias a partir do mesmo) e tardio (após este horário). Sua relação com o procedimento será classificada como definitiva, provável, possível ou improvável.

Coleta de Dados A coleta de dados será feita pelo pesquisador principal ou pesquisadores colaboradores através de um caderno de coleta de dados (CRD) de forma anônima e dissociada das informações clínicas por meio de um código de identificação do paciente.

6. Gerenciamento de dados Os dados dos cadernos de coleta de dados serão mesclados pelo pesquisador principal ou pesquisadores colaboradores de forma anônima, criptografados e desacoplados das informações clínicas por meio de um código de identificação do paciente (ID), em um banco de dados feito por meio do aplicativo RedCap disponível através a Associação Espanhola de Gastroenterologia e os dados serão baixados na forma de um arquivo Excel (Microsoft Corporation, EUA). O pesquisador responsável definirá um ID para cada participante. Os dados inseridos no banco de dados serão anônimos e o banco de dados será protegido por uma senha à qual somente os pesquisadores terão acesso.

O arquivo unificado será guardado no Hospital Universitário Río Hortega e será mantido até o final do estudo. Em relação à aplicação da Lei Orgânica de Proteção de Dados 15/1999 e Real Decreto 1720/2007 que a desenvolve, deve-se notar que o protocolo definido no projeto orientado para a análise epidemiológica, determina que os arquivos registrem informações completamente anonimizadas.

7. Análise estatística Será feita através do programa STATA (StataCorp, 2013. Software estatístico Stata: Versão 13. College Station, StataCorp LP).

Análise descritiva Nas variáveis ​​quantitativas será calculada a média aritmética e o desvio padrão (as variáveis ​​que não seguem uma distribuição normal serão descritas com mediana, mínimo, máximo e intervalo interquartílico), e as categóricas serão expressas como porcentagens e seus intervalos de confiança de 95%.

Contraste de hipótese A análise do objetivo primário, a internação por causa biliar, será realizada através do teste Z de homogeneidade sem utilizar a correção de Yates. O intervalo de confiança da diferença entre os dois grupos também será estimado. Uma análise de intenção de tratar será realizada, independentemente do tratamento endoscópico recebido após a randomização.