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Papel de lisinopril en la prevención de la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, estudio RELIEF-NAFLD

13 de abril de 2024 actualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Papel de lisinopril en la prevención de la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD): Relief-NAFLD

Este ensayo de fase II investiga qué tan bien puede funcionar lisinopril en la prevención de la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). NAFLD es una condición en la que hay una acumulación de células grasas en el hígado. NAFLD aumenta el riesgo de una persona de desarrollar cáncer de hígado. La fibrosis hepática es el hallazgo común de las enfermedades hepáticas crónicas que conducen a una función hepática reducida. Lisinopril es un medicamento que se usa comúnmente para tratar la presión arterial alta. Lisinopril puede ayudar a disminuir la fibrosis hepática. El propósito de este ensayo es averiguar qué efecto tiene lisinopril, si es que tiene alguno, sobre el riesgo de que un paciente desarrolle cáncer de hígado.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVO PRIMARIO:

I. Determinar si los pacientes con NAFLD con fibrosis avanzada demostrarán un cambio en PRO-C3, un marcador de fibrosis hepática, luego de 24 semanas de tratamiento con lisinopril.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Medidas no invasivas de fibrosis y esteatosis:

I a. Cambio desde la línea de base en PC3X (PRO-C3 multimérico reticulado); Ib. Cambio desde el inicio en la esteatosis, medido por el parámetro de atenuación controlada (CAP), determinado con elastografía transitoria (Fibroscan); ic. Cambio desde el inicio en la rigidez del hígado medida con elastografía por resonancia magnética (MRE); Identificación. Cambio desde el inicio en la rigidez hepática medida con elastografía transitoria (Fibroscan); Es decir. Cambios desde el inicio en la puntuación de Fibrosis-4 (FIB-4) y la puntuación de fibrosis NAFLD (NFS); Si. Cambio en los marcadores inflamatorios (citoqueratina 18 escindida con caspasa [CK-18], NF-kappaB, TGF-beta, TNF-alfa, IL6 e IL8).

DESCRIBIR:

Los pacientes reciben lisinopril por vía oral (PO) una vez al día (QD) durante 24 semanas en ausencia de toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a una elastografía transitoria (Fibroscan) durante la selección y el estudio. A los pacientes también se les extrae una muestra de sangre en el estudio y pueden someterse a una resonancia magnética nuclear (RMN) de fracción de grasa de densidad de protones (PDFF) y MRE en el estudio.

Los pacientes son seguidos a las 32 semanas después del comienzo de la medicación del estudio.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

45

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
        • Reclutamiento
        • Cedars Sinai Medical Center
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Ju Dong Yang
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
        • Reclutamiento
        • Mayo Clinic in Rochester
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Manal F. Abdelmalek
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10029
        • Reclutamiento
        • Mount Sinai Hospital
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Douglas T. Dieterich
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
        • Reclutamiento
        • Duke University Medical Center
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Cynthia A. Moylan

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Sujetos masculinos y femeninos >= 18 años de edad
  • Diagnóstico clínico de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) evaluado por la presencia de criterios de imágenes corporales (ultrasonido, tomografía computarizada [TC] o imágenes por resonancia magnética [IRM]) o biopsia hepática hasta seis meses antes de la inscripción sin nódulos sospechosos o cáncer
  • Cribado elastografía transitoria (Fibroscan) rigidez hepática >= 12 kPa (que se correlaciona con fibrosis F3 y más) y < 25 kPa. Se acepta la elastografía transitoria histórica (Fibroscan) dentro de las 0 a 4 semanas anteriores a la fecha de la visita de selección.
  • Puntuación del parámetro de atenuación controlada de >= 270 dB/m o biopsia hepática histórica dentro de los 0 a 6 meses anteriores a la fecha de la visita de selección compatible con EHNA (definida como la presencia de esteatosis, inflamación y balonización), con estadio 3-4 fibrosis según la clasificación NASH Clinical Research Network (o equivalente)
  • Leucocitos >= 3.000/microlitro
  • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/microlitro
  • Plaquetas >= 75.000/microlitro
  • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales a menos que el paciente tenga el síndrome de Gilbert
  • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 8 x límite superior institucional de los límites institucionales
  • Tasa de filtración glomerular > 30 ml/min
  • Razón internacional normalizada (INR) = < 1.3 a menos que el paciente esté tomando un medicamento terapéutico
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
  • Se ha demostrado que los efectos de lisinopril son teratogénicos en modelos animales. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico del estudio de inmediato.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. En caso de que un participante tenga deterioro de la capacidad de decisión (IDMC), su representante legal podrá reemplazarlo en este proceso.
  • Presión arterial sistólica >= 90 y =< 160 mm/Hg. Presión arterial diastólica >= 60 y =< 110 mm/Hg

Criterio de exclusión:

  • Uso previo o actual de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi) o antagonista del receptor de angiotensina II (ARB) dentro de 0-24 semanas antes de la inscripción
  • Tasa de filtración glomerular = < 30 ml/min (para participantes masculinos y femeninos)
  • Antecedentes de enfermedad hepática descompensada, que incluye ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia por várices
  • Antecedentes de otras causas de enfermedad hepática, incluidas, entre otras, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis B, hepatitis C, trastornos autoinmunes (colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria o hepatitis autoinmune), hepatotoxicidad inducida por fármacos, enfermedad de Wilson, sobrecarga de hierro, o deficiencia de alfa-1-antitripsina
  • Historia del trasplante de hígado
  • Antecedentes de diagnóstico de carcinoma hepatocelular (CHC)
  • Antecedentes de cirugía de reducción de peso en los últimos 2 años o planificada durante el estudio
  • Dentro de los 6 meses anteriores a la fecha de la visita de selección, no debe haber antecedentes de los siguientes eventos cardíacos: angina inestable; infarto de miocardio, cirugía de derivación de la arteria coronaria o angioplastia coronaria; ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular; visita a la sala de emergencias u hospitalización por enfermedad cardiovascular confirmada
  • Los participantes que toman vitamina E >= 800 UI/día deben estar en una dosis estable, definida como sin cambios en la dosis prescrita, nuevos medicamentos que contienen vitamina E o interrupción durante al menos 180 días antes de la fecha de la visita de selección y durante todo el estudio participación
  • Los participantes que toman medicamentos antidiabéticos deben tener una dosis estable durante al menos 90 días antes de la fecha de la visita de selección y en el período entre la fecha de la visita de selección y la inscripción.
  • Consumo actual de alcohol > 21 oz/semana para hombres o > 14 oz/semana para mujeres (1 oz/30 ml de alcohol está presente en una cerveza de 12 oz/360 ml, una copa de vino de 4 oz/120 ml y una bebida de 1 oz/ 30 mL medida de 40 grados [20%] alcohol)
  • Es posible que los participantes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación, en el momento de la visita de selección, o en los 30 días anteriores, o dentro de las 5 vidas medias del agente en investigación anterior (lo que sea más largo)
  • Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a lisinopril
  • Enfermedad intercurrente no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con VIH pueden desarrollar hígado graso y fibrosis avanzada debido a muchas causas, incluido el síndrome metabólico, la hiperuricemia, la lipodistrofia relacionada con el VIH, los polimorfismos genéticos, los medicamentos y el propio VIH. Dado que se desconoce en gran medida la evolución natural del hígado graso en esta población, estos pacientes se excluirán de este estudio.
  • Mujeres que están embarazadas o amamantando. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque lisinopril es un inhibidor de la ECA con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos (EA) en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con lisinopril. Se debe interrumpir la lactancia si la madre está en tratamiento con lisinopril.
  • Presión arterial sistólica >= 161 mm/Hg. Presión arterial diastólica >= 111 mm/Hg
  • Participantes que toman litio

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Prevención
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Prevención (lisinopril)
Los pacientes reciben lisinopril VO una vez al día durante 24 semanas en ausencia de toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a elastografía transitoria durante la selección y el estudio. Los pacientes también se someten a una recolección de muestras de sangre en el estudio y pueden someterse a una resonancia magnética y una resonancia magnética PDFF en el estudio.
Otro: Administración del Cuestionario
Estudios complementarios
Procedimiento: Colección de muestras biológicas
Someterse a la recolección de muestras de sangre
Otros nombres:
  • Recolección de muestras biológicas
  • Muestra biológica recolectada
  • Coleccion de especimenes
Droga: Lisinopril
Orden de compra dada
Otros nombres:
  • N2-[(1S)-1-Carboxy-3-fenilpropil]-L-lisil-L-prolina, dihidrato
  • Prinivil
  • Zestril
Procedimiento: Elastografía por resonancia magnética
Someterse a PDFF MRE
Otros nombres:
  • MRE
Procedimiento: Imagen de resonancia magnética
Someterse a resonancia magnética PDFF
Otros nombres:
  • Resonancia magnética
  • Resonancia magnetica
  • Exploración de imágenes por resonancia magnética
  • Imágenes Médicas, Resonancia Magnética / Resonancia Magnética Nuclear
  • SRES
  • Imágenes de RM
  • Imágenes de RMN
  • RMN
  • Imágenes de resonancia magnética nuclear
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM)
  • resonancia magnética nuclear
  • Imágenes por resonancia magnética (procedimiento)
  • Resonancias magnéticas
  • Resonancia magnética estructural
Procedimiento: Fracción de grasa de densidad de protones
Someterse a PDFF MRI/MRE
Otros nombres:
  • Fracción de grasa por densidad de protones
  • PDFF
Procedimiento: Elastografía ultrasonográfica del hígado
Someterse a elastografía transitoria.
Otros nombres:
  • Fibroscan
  • TE
  • Elastografía transitoria
  • VCTE
  • Elastrografía transitoria controlada por vibración

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en los valores de PRO-C3
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir los cambios y valores en cada momento. El análisis principal se realizará mediante una prueba t pareada para comparar los cambios previos y posteriores al tratamiento en los niveles de PRO-C3. Los niveles de PRO-C3 se transformarán logarítmicamente para satisfacer el supuesto de normalidad. Si la transformación logarítmica no satisface el supuesto de normalidad, se utilizará una prueba de rango con signo.
Línea de base a 24 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en PC3X (multimérico reticulado PRO-C3)
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Línea de base a 24 semanas
Cambiar la rigidez del hígado
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Medido con elastografía por resonancia magnética. Los cambios en las variables categóricas se analizarán utilizando la prueba de homogeneidad marginal de Stuart-Maxwell. Se utilizarán modelos de regresión lineal para identificar la línea de base asociada con los cambios en los biomarcadores. La selección del modelo se llevará a cabo de acuerdo con el enfoque de selección de modelo intencional (REF) para un conjunto parsimonioso de predictores. El ajuste del modelo se evaluará utilizando diagnósticos de regresión estándar. Los cambios en los resultados categóricos desde el pre-tratamiento hasta el post-tratamiento también se clasificarán como mejoría frente a ninguna mejoría (es decir, ningún cambio o empeoramiento en el grado de esteatosis), y se utilizarán modelos de regresión logística para examinar la asociación con las características iniciales.
Línea de base a 24 semanas
Cambio en la puntuación de fibrosis (NFS) de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD)
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Los cambios en las variables categóricas se analizarán utilizando la prueba de homogeneidad marginal de Stuart-Maxwell. Se utilizarán modelos de regresión lineal para identificar las características de referencia que están asociadas con los cambios de biomarcadores. La selección del modelo se llevará a cabo de acuerdo con el enfoque de selección de modelo intencional (REF) para un conjunto parsimonioso de predictores. El ajuste del modelo se evaluará utilizando diagnósticos de regresión estándar. Los cambios en los resultados categóricos desde el pre-tratamiento hasta el post-tratamiento también se clasificarán como mejoría frente a ninguna mejoría (es decir, ningún cambio o empeoramiento en el grado de esteatosis), y se utilizarán modelos de regresión logística para examinar la asociación con las características iniciales.
Línea de base a 24 semanas
Cambio en la puntuación de Fibrosis-4
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Los cambios en las variables categóricas se analizarán utilizando la prueba de homogeneidad marginal de Stuart-Maxwell. Se utilizarán modelos de regresión lineal para identificar las características de referencia que están asociadas con los cambios de biomarcadores. La selección del modelo se llevará a cabo de acuerdo con el enfoque de selección de modelo intencional (REF) para un conjunto parsimonioso de predictores. El ajuste del modelo se evaluará utilizando diagnósticos de regresión estándar. Los cambios en los resultados categóricos desde el pre-tratamiento hasta el post-tratamiento también se clasificarán como mejoría frente a ninguna mejoría (es decir, ningún cambio o empeoramiento en el grado de esteatosis), y se utilizarán modelos de regresión logística para examinar la asociación con las características iniciales.
Línea de base a 24 semanas
Cambio en los marcadores inflamatorios (citoqueratina 18 escindida con caspasa, NF-kappaB, TGF-beta, TNF-alfa, IL6 e IL8)
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Se utilizarán estadísticas descriptivas, incluidas las medias, los intervalos de confianza del 95 % o la mediana y el rango intercuartílico, para resumir los cambios, así como los valores de los biomarcadores en cada momento. Para determinar si ocurrieron cambios en estos biomarcadores después del tratamiento, se usará la prueba t pareada como se describe para el análisis del criterio principal de valoración. Los valores de los biomarcadores pueden transformarse para satisfacer la suposición de normalidad. Si no se puede encontrar una transformación adecuada, se utilizará una prueba de rango con signo. Para el análisis de biomarcadores inflamatorios, las pruebas se ajustarán para comparaciones múltiples para controlar la tasa de descubrimiento falso utilizando el método de Romano.
Línea de base a 24 semanas
Cambio en la esteatosis
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Medido mediante parámetro de atenuación controlada o análisis de esteatosis hepática, determinado con elastografía transitoria. Los cambios en las variables categóricas se analizarán mediante la prueba de homogeneidad marginal de Stuart-Maxwell. Se utilizarán modelos de regresión lineal para identificar las características iniciales asociadas con cambios de biomarcadores. La selección del modelo se llevará a cabo de acuerdo con el enfoque de selección de modelo intencionado (REF) para un conjunto parsimonioso de predictores. El ajuste del modelo se evaluará mediante diagnósticos de regresión estándar. Los cambios en los resultados categóricos desde antes hasta después del tratamiento también se clasificarán como mejoría versus ninguna mejoría (es decir, sin cambios o empeoramiento en el grado de esteatosis), y se utilizarán modelos de regresión logística para examinar la asociación con las características iniciales.
Línea de base a 24 semanas
Cambiar la rigidez del hígado
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Medido con elastografía transitoria. Los cambios en las variables categóricas se analizarán mediante la prueba de homogeneidad marginal de Stuart-Maxwell. Se utilizarán modelos de regresión lineal para identificar las características iniciales asociadas con cambios de biomarcadores. La selección del modelo se llevará a cabo de acuerdo con el enfoque de selección de modelo intencionado (REF) para un conjunto parsimonioso de predictores. El ajuste del modelo se evaluará mediante diagnósticos de regresión estándar. Los cambios en los resultados categóricos desde antes hasta después del tratamiento también se clasificarán como mejoría versus ninguna mejoría (es decir, sin cambios o empeoramiento en el grado de esteatosis), y se utilizarán modelos de regresión logística para examinar la asociación con las características iniciales.
Línea de base a 24 semanas

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en la esteatosis
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Medido por imagen de resonancia magnética-fracción de grasa de densidad protónica. Los cambios en las variables categóricas se analizarán utilizando la prueba de homogeneidad marginal de Stuart-Maxwell. Se utilizarán modelos de regresión lineal para identificar las características de referencia que están asociadas con los cambios de biomarcadores. La selección del modelo se llevará a cabo de acuerdo con el enfoque de selección de modelo intencional (REF) para un conjunto parsimonioso de predictores. El ajuste del modelo se evaluará utilizando diagnósticos de regresión estándar. Los cambios en los resultados categóricos desde el pre-tratamiento hasta el post-tratamiento también se clasificarán como mejoría versus (frente a) ninguna mejoría (es decir, ningún cambio o empeoramiento en el grado de esteatosis), y se utilizarán modelos de regresión logística para examinar la asociación con las características iniciales.
Línea de base a 24 semanas
Cambio en los marcadores de lesión y función hepática: alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina y fosfatasa alcalina
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Línea de base a 24 semanas
Cambio en la evaluación homeostática de la hemoglobina glicosilada
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Línea de base a 24 semanas
Cambio en los perfiles de lípidos séricos
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Línea de base a 24 semanas
Cambio en la presión arterial sistólica y diastólica
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Línea de base a 24 semanas
Cambios en el microbioma y la metabolómica y la genómica
Periodo de tiempo: Línea de base a 24 semanas
Recoja orina, heces, suero/plasma y ácido desoxirribonucleico genómico.
Línea de base a 24 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Ju Dong Yang, Northwestern University

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

11 de mayo de 2021

Finalización primaria (Estimado)

30 de octubre de 2024

Finalización del estudio (Estimado)

30 de octubre de 2024

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

15 de septiembre de 2020

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

15 de septiembre de 2020

Publicado por primera vez (Actual)

16 de septiembre de 2020

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

16 de abril de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de abril de 2024

Última verificación

1 de abril de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • NCI-2020-06905 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • P30CA060553 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • NCI20-01-03 (Otro identificador: Northwestern University)
  • NWU20-01-03 (Otro identificador: DCP)
  • UG1CA242643 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

El NCI se compromete a compartir datos de acuerdo con la política de los NIH. Para obtener más detalles sobre cómo se comparten los datos de los ensayos clínicos, acceda al enlace a la página de la política de intercambio de datos de los NIH.

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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