CC-486, lenalidomida y obinutuzumab para el tratamiento del linfoma de células B CD20 positivo recurrente o refractario

Criterios de inclusión:

• Linfoma de células B CD20+ confirmado histológicamente y tratado previamente, que incluye linfoma de células del manto, linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño, leucemia de células pilosas, linfoma de zona marginal, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) y linfoma linfoplasmocitario. Los aspirados con aguja fina no son aceptables
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado
• Capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo
• Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1, o estado funcional del estado funcional de Karnofsky (KPS) del 60 % o más
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Leucocitos >= 3.000/ul
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/uL
• Plaquetas >= 50.000/ul
• Bilirrubina total: =< 2,0 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional

• Suero de creatinina

  • =< 2,0 x LSN, O
  • Aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min/1,73 M ^ 2 por la fórmula modificada de Cockcroft y Gault, O
  • Aclaramiento de creatinina >= 30 mL/min obtenido de una recolección de orina de 24 horas
• Al menos una lesión medible según los criterios de respuesta al linfoma del taller internacional. Debe haber linfadenopatía medible para seguir con un examen en serie y / o imágenes
• Toda la terapia anterior contra el cáncer, incluida la radiación, la terapia hormonal y la cirugía, debe haberse interrumpido al menos 4 semanas antes del tratamiento en este estudio.
• Envío de la biopsia original para su revisión y verificación por parte del hematopatólogo del centro participante
• Enfermedad libre de neoplasias malignas previas durante >= 3 años con la excepción de carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel o carcinoma "in situ" de cuello uterino o mama actualmente tratado
• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS.
• Las mujeres con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo requerido en el programa Revlimid REMS
• Capaz de tomar aspirina (81 o 325 mg) diariamente como anticoagulación profiláctica. (Los sujetos intolerantes al ácido acetilsalicílico [ASA] pueden usar heparina de bajo peso molecular)
• Debe poder tragar los medicamentos del estudio.

• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles siempre que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad del estudio además de los siguientes:

  • Sin antecedentes de condiciones definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) que no sean linfoma o antecedentes de células T CD4+ por debajo de 200/mm^3 antes de comenzar la terapia antirretroviral combinada (cART)
  • Después del diagnóstico de VIH y durante el tratamiento con cART, los pacientes deberían haber mantenido células T CD4+ >= 350/mm^3 antes del diagnóstico de linfoma. Las patentes que nunca se reconstituyeron inmunes a un nivel estable por encima de 350/mm^3 no son elegibles
  • En el momento del ingreso al estudio, las células T CD4+ deben haberse recuperado de la terapia previa para el linfoma a >= 250/mm^3
  • Al momento de ingresar al estudio, la carga viral del VIH debe ser indetectable mediante un ensayo de laboratorio estándar.
  • Durante la terapia previa del linfoma, los pacientes no deben haber experimentado infecciones documentadas atribuidas al estado VIH+.
  • Sin antecedentes de incumplimiento de cART y dispuesto a adherirse a cART durante el estudio

  • Medicamentos antirretrovirales con perfiles de toxicidad superpuestos o similares a los de los agentes del estudio no permitidos:

    • Efavirenz no permitido debido a la posible toxicidad del sistema nervioso central (SNC)
    • Estavudina no permitida debido a posibles efectos neuropáticos
    • Zidovudina no permitida por efectos mielosupresores
  • Los pacientes deben estar dispuestos a ser seguidos como mínimo aproximadamente cada 3 meses por un médico experto en el manejo de la enfermedad del VIH.

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado
• Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
• Uso de cualquier otro fármaco o terapia experimental dentro de los 28 días posteriores a la línea de base
• Hipersensibilidad conocida a lenalidomida, talidomida, obinutuzumab o manitol
• Antecedentes de eritema nodoso si se caracteriza por una erupción descamativa mientras toma talidomida o medicamentos similares.
• Cualquier uso previo de obinutuzumab o CC-486
• Uso concurrente de otros agentes o tratamientos anticancerígenos
• Hepatitis B o C activa conocida. Los pacientes en terapia de supresión con una carga viral negativa y sin evidencia de daño hepático son elegibles.
• Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección que no mejoran a pesar de los antibióticos apropiados, terapia antiviral u otro tratamiento)
• Compromiso activo del sistema nervioso central (SNC) por linfoma, incluido compromiso leptomeníngeo
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Un historial de anemia hemolítica asociada con el linfoma no excluye a un paciente del estudio.
• Hembras gestantes o lactantes. (Las mujeres lactantes deben aceptar no amamantar mientras toman azacitidina)
• Para CC-486: antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), enfermedad celíaca (es decir, esprúe), gastrectomía previa o extirpación del intestino superior, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que pudiera interferir con la absorción, distribución , metabolismo o excreción del fármaco del estudio (CC-486) ​​y/o predisponer al sujeto a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal
• Parámetros de coagulación anormales (tiempo de protrombina [PT] > 15 segundos, tiempo de tromboplastina parcial [PTT] > 40 segundos y/o índice internacional normalizado [INR] > 1,5)

• Enfermedad cardiaca activa significativa dentro de los 6 meses previos incluyendo:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de clase 4 de la New York Heart Association (NYHA)
  • angina inestable
  • Infarto de miocardio