Estudio de interacción farmacológica de mirtazapina y metanfetamina

Este es un estudio de interacción farmacológica (DDI) de mirtazapina para el trastorno por uso de metanfetamina (MA) (MUD) para garantizar la seguridad de este medicamento en presencia de una dosis relevante de AM para personas que usan activamente AM. MA es un psicoestimulante ampliamente utilizado asociado con una morbilidad y mortalidad sustanciales. El AM es más frecuente que muchas otras drogas, incluidos los opioides, con 37 millones de usuarios de AM y anfetaminas en todo el mundo y 1,4 millones de usuarios del año anterior solo en los EE. UU. en 2016. El número de muertes por intoxicación por AM ha aumentado constantemente en los últimos años, de >3700 en 2014 a 10 333 en 2017. Es importante destacar que se ha reconocido que el MA contribuye sustancialmente a la crisis de opioides en los EE. UU., con aproximadamente la mitad de las muertes por envenenamiento por MA también causadas por opioides. En los EE. UU., el costo económico anual del uso de AM se estima en $ 23,4 mil millones y el uso está fuertemente asociado con la transmisión del VIH.

No existen tratamientos farmacológicos aprobados por la FDA para MUD, una brecha importante en la medicina de la adicción, especialmente porque las intervenciones conductuales por sí solas tienen una eficacia limitada y probablemente se beneficiarían de una terapia farmacológica complementaria. Los ensayos clínicos previos de los investigadores incluyeron un ensayo de Fase IIa (N=60) y un ensayo de Fase IIb de replicación (N=120) que demostraron que la mirtazapina (un medicamento genérico adrenérgico, serotoninérgico y dopaminérgico actualmente aprobado para tratar la depresión) 30 mg por vía oral una vez al día redujo Uso de MA entre hombres dependientes de MA que tienen sexo con hombres (HSH) y mujeres transgénero. Se indicó a los investigadores que realizaran un estudio DDI para garantizar la seguridad de la mirtazapina con AM. Esta investigación es particularmente relevante dada la superposición del trastorno por uso de AM y el trastorno por uso de opioides (OUD), lo que podría generar preocupaciones de seguridad adicionales.

Los objetivos principales de este estudio son los siguientes:

1. Determinar si mirtazapina 30 mg diarios altera la respuesta cardiovascular a AM IV. Se evaluará la interacción de la medicación activa (en comparación con el placebo) con dosis relevantes de AM (30 mg) sobre parámetros cardiovasculares (frecuencia cardíaca, presión arterial, intervalo QTc) y eventos adversos, incluidos los signos serotoninérgicos, para recopilar información de seguridad en la Fase Yo laboratorio humano.
2. Determinar si la mirtazapina altera la farmacocinética de AM IV. Los parámetros farmacocinéticos para MA y sus principales metabolitos se evaluarán durante 48 horas con mirtazapina en estado estacionario (30 mg) o placebo, y la provocación IV con MA (30 mg).
3. Evaluar los objetivos anteriores en el contexto de la administración concomitante en estado estacionario de morfina o metadona.

Diseño Este estudio incluye dos estudios simultáneos de interacción fármaco-fármaco dentro del sujeto, cada uno compuesto por 12 participantes. Se inscribirán un total de 24 sujetos que presenten trastorno por consumo de AM que se clasificarán en 2 grupos: (Grupo 1: sin opioides; Grupo 2: trastorno por consumo de opioides en mantenimiento con metadona). Los sujetos serán asignados aleatoriamente al orden de mirtazapina y placebo (es decir, la mitad recibirá mirtazapina primero, luego placebo; la mitad recibirá placebo primero, luego mirtazapina).

Procedimientos Las evaluaciones de detección se completarán en dos a cuatro visitas durante 2 semanas. Todas las evaluaciones de detección deben completarse dentro de los 14 días posteriores a la extracción de los laboratorios.

Todos los sujetos completarán las siguientes visitas del estudio: evaluación 1 y 2, inscripción/admisión a la estadía hospitalaria, estadía hospitalaria de 14 días, visita de seguimiento posterior al alta de 14 días.

Después de obtener el consentimiento, la elegibilidad se determinará en las siguientes visitas de evaluación, incluidos el historial médico y el examen físico (incluidos el peso y la altura), la revisión de los sistemas, los signos vitales, los medicamentos concomitantes, el electrocardiograma, el alcoholímetro, los análisis de laboratorio y la SCID. Las evaluaciones adicionales incluirán CDS-12, PSQI, TLFB para uso de sustancias, descuento diferido, BIS-11, Stroop Test, CUDIT-r, COWS, ACSA, BDI-II.

El día de la inscripción, el personal del estudio confirmará la elegibilidad y transportará al paciente al hospital para su ingreso. El participante recibirá una infusión de prueba de MA 30 mg IV. Si el participante tolera la infusión de prueba dentro de los parámetros definidos, se inscribirá y aleatorizará formalmente al participante. La primera dosis del fármaco del estudio se administrará la noche del ingreso. En el quinto día de hospital, el participante se someterá a un desafío de MA (placebo simple ciego y 30 mg IV para evaluaciones subjetivas, cardiovasculares y farmacocinéticas). Los sorteos de PK continuarán durante 48 horas después de la infusión.

El participante comenzará la condición opuesta el día 8 y completará los procedimientos de infusión de AM el día 12. Después de completar los estudios PK el día 14, se dará de alta al participante.

Se realizará un control de seguridad posterior al alta 10 días después del alta (+/- 7 días).