Un estudio del fármaco único TJ011133 y el tratamiento combinado de toripalimab para el tumor sólido avanzado

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos de ≥18 años (inclusive);
2. Puntuación ECOG: 0-1 puntos;

3. Pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente, y aquellos que fracasaron o no toleraron la terapia estándar, o no tienen opciones de tratamiento efectivas:

   • Inscripción de pacientes con tumores sólidos avanzados en la fase de escalada de dosis;
   • Los sujetos con melanoma, cáncer gástrico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello se inscribirán en la fase de expansión de dosis;
4. Recolectar portaobjetos de tejido tumoral FFPE: recopile de 12 a 13 secciones de parafina de archivo previas al tratamiento (obligatorio) y 10 durante el tratamiento (opcional) de biopsias tumorales frescas.
5. Sujetos con al menos 1 lesión medible según RECIST V1.1;
6. Supervivencia esperada ≥ 3 meses;

7. La función del órgano principal es normal (dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis), es decir, se cumplen los criterios de las pruebas de laboratorio pertinentes y algunos indicadores de laboratorio cumplen los siguientes criterios:

   a) Hematología: i. Hemoglobina ≥ 11,0 g/dL o 6,8 mmol/L, no recibió transfusión de sangre dentro de los 7 días de la evaluación y sin dependencia de la eritropoyetina (EPO), ii. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L, iii. Plaquetas ≥ 75×109/L; b) Función renal: i. Aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault), ii. Proteína urinaria cualitativa ≤ 1+; o proteína en orina cualitativa ≥ 2+, proteína en orina de 24 horas < 1 g; c) Función hepática i. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN, ii. Tanto la aspartato aminotransferasa (AST, SGOT) como la alanina aminotransferasa (ALT, SGPT) ≤ 2,5 × LSN, iii. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl (no recibió infusión de albúmina en las 2 semanas anteriores a la extracción de sangre); d) Función de coagulación: i. Cociente internacional normalizado (INR), o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN, o los parámetros de PT pueden mantenerse ≤ 1,5 x ULN con un anticoagulante a una dosis estable, ii. tiempo de trombina parcial activado (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, o los parámetros de aPTT se pueden mantener ≤ 1,5 × ULN con el uso de anticoagulantes;

8. Sujetos masculinos con potencial reproductivo y sujetos femeninos con potencial de embarazo (que se refieren a hombres o mujeres que no han sido esterilizados quirúrgicamente y mujeres que no son posmenopáusicas) deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos como anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual. o anticonceptivos de barrera junto con espermicidas durante el curso del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis;
9. Sujetos que estén dispuestos a participar en este estudio y firmen el ICF, tengan buen cumplimiento y cooperen con el seguimiento.

Los sujetos deben ser excluidos si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
2. Haber recibido tratamiento previo con inhibidores de CD47 o SIRPα;
3. Haber recibido tratamiento previo con terapia de células CAR-T;

4. Haber recibido terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto por lo siguiente;

   • Haber recibido nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación;
   • Han recibido fluorouracilos orales y agentes dirigidos de moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación o dentro de las 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo;
   • Haber recibido medicina tradicional china con indicaciones antitumorales en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
5. Con antecedentes presentes o previos de dos o más tumores primarios, excepto carcinoma in situ curado y carcinoma basocelular. Los sujetos con tumores concurrentes que se han mantenido estables durante más de 5 años antes de la inscripción en el estudio son elegibles;
6. Sujetos que tienen enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico con medicamentos inmunomoduladores dentro de los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento, pero se permiten terapias alternativas relevantes;
7. Sujetos que hayan recibido tratamiento sistémico con corticosteroides (a dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros inmunosupresores durante más de 7 días en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (uso de esteroides inhalados o tópicos o un la terapia de reemplazo suprarrenal a una dosis superior a 10 mg de equivalentes de prednisona es aceptable en ausencia de enfermedades autoinmunes activas);
8. Sujetos que hayan recibido otros medicamentos o tratamientos en investigación no comercializados dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
9. Sujetos que se hayan sometido a cirugías mayores o hayan sufrido un traumatismo grave en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o aquellos que se estén recuperando de tales cirugías o traumatismos y los resultados del estudio se verán afectados en opinión del investigador, o aquellos que hayan sido programada para someterse a cirugías durante su participación en el estudio;
10. Haber recibido radioterapia torácica o radioterapia de campo extendido (definida como más del 50 % de masa ósea pélvica o equivalente) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento;
11. Con la presencia de metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) e inestabilidad neurológica o la necesidad de aumentar la dosis de corticosteroides para controlar los síntomas del SNC dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio;
12. Tener HBsAg positivo y ADN-VHB > 500 UI/mL o el límite inferior de detección del sitio de estudio [solo si el límite inferior de detección en el sitio es superior a 500 UI/mL]); La detección cuantitativa de anticuerpos VHC positivos y ARN-VHC está por encima del límite superior de lo normal;
13. Con reacción sérica positiva conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
14. Con hidrotórax no controlado, ascitis o derrame pericárdico;
15. Sujetos que tienen o han tenido enfermedad pulmonar intersticial activa previa;
16. Sujetos con hipertensión que no se puede controlar bien con terapias farmacológicas. La hipertensión clínica incontrolable se define como una presión arterial sistólica > 150 mm Hg o una presión arterial diastólica > 90 mm Hg (el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del comienzo de este estudio es aceptable, pero la presión arterial promedio de los últimos tres años consecutivos) los registros deben ser ≤ 150/90 mm Hg antes de la inscripción en el estudio);
17. Las reacciones adversas a la terapia antitumoral previa no se han recuperado a Grado ≤ 1 según CTCAE Ver 5.0 (excepto las toxicidades que el investigador juzga que no tienen riesgo de seguridad, como alopecia, neurotoxicidad periférica de Grado 2, hipotiroidismo que es estable después de terapia de reemplazo hormonal, etc.);
18. Haber recibido inmunoterapia y experimentado irAE de grado ≥ 3 o miocarditis relacionada con el sistema inmunitario de grado ≥ 2;
19. Sujetos con trastorno cardiovascular clínicamente significativo: incluida la insuficiencia cardíaca de grado II a IV definida por los criterios de clasificación de la New York Heart Association (NYHA), insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo cardíaco por encima del grado II, infarto de miocardio en los últimos 3 meses, arritmia inestable o inestabilidad angina, prolongación significativa del intervalo QT (>450 ms para hombres y >470 ms para mujeres); o infarto cerebral en los últimos 3 meses, o antecedentes quirúrgicos de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) en los últimos 6 meses;
20. Con trombosis venosa profunda en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio (excepto para los sujetos que no hayan usado el agente anticoagulante warfarina durante más de 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio);
21. Terapia trombolítica (excepto para el mantenimiento de un catéter IV) dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento;
22. Cualquier infección activa que requiera tratamiento antiinfeccioso intravenoso;
23. Sujetos con condiciones conocidas o sospechadas (p. ej., alcoholismo, drogodependencia o trastorno psicológico) que les imposibiliten cumplir con el protocolo, o que puedan estar en peligro si participan en este estudio según la opinión del investigador; o con las condiciones en las que la participación del sujeto en este estudio no es su mejor opción a juicio del investigador (p. ej., causa daño a la salud) o que afectan, limitan o confunden las evaluaciones del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
2. Tratamiento previo con inhibidores de CD47 o SIRPα;
3. Terapia previa con células CAR-T;

4. Sujetos que hayan recibido terapias antitumorales sistémicas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento o dentro de las cinco vidas medias (lo que sea más corto) del fármaco del estudio, excepto por lo siguiente;

   • Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
   • Los fluorouracilos orales y los agentes dirigidos de moléculas pequeñas se encuentran dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o dentro de las 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo;
   • La medicina tradicional china con indicaciones antitumorales es dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Los sujetos que tenían o tienen dos o más tumores primarios no pueden inscribirse, excepto el carcinoma in situ curado y el carcinoma de células basales. Se pueden inscribir sujetos con tumores concomitantes que hayan permanecido estables durante más de 5 años antes de la inscripción en el estudio;
6. Sujetos que tienen enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico con medicamentos inmunomoduladores dentro de los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento, pero se permiten terapias alternativas relevantes;
7. Sujetos que han recibido tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg/día de equivalentes de prednisona) u otros inmunosupresores durante más de 7 días dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento (los esteroides inhalados o tópicos o la terapia de reemplazo suprarrenal en exceso de 10 mg de equivalentes de prednisona son permitido en ausencia de enfermedad autoinmune activa);
8. Sujetos que hayan participado en ensayos clínicos (incluidas las vacunas en investigación) y hayan recibido tratamiento de intervención y de investigación con dispositivos médicos invasivos y de investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento;
9. Sujetos que hayan sufrido una cirugía mayor o un trauma severo dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento, o que se estén recuperando, pero que ejercerán un impacto en el estudio según lo juzgue el investigador, o que tengan arreglos quirúrgicos durante su participación en el estudio;
10. Radioterapia torácica o radioterapia de campo expandido (definida como más del 50 % de masa ósea pélvica o equivalente) dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento, o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento;
11. Presencia de metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) e inestabilidad neurológica dentro de las 2 semanas previas al inicio de la dosificación o necesidad de aumentar la dosis de esteroides para controlar los síntomas del SNC;
12. HBsAg positivo y copias de ADN-VHB > 500 UI/ml o límite inferior de detección en el sitio (solo si el límite inferior de detección en el sitio es superior a 500 UI/ml); Anticuerpo VHC positivo y resultado del ensayo cuantitativo de ARN-VHC por encima del ULN;
13. Reacción sérica positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
14. Sujetos con hidrotórax incontrolable, ascitis o derrame pericárdico;
15. Sujetos que tienen o tuvieron enfermedad pulmonar intersticial activa;
16. Sujetos con hipertensión que no se puede controlar bien con terapias farmacológicas. La hipertensión que no se puede controlar clínicamente se define como una presión arterial sistólica > 150 mmHg o una presión arterial diastólica > 90 mmHg (se permite el ajuste de los medicamentos de tratamiento para la hipertensión antes del inicio de este estudio, pero la presión arterial promedio calculada a partir de la más reciente). tres registros consecutivos deben ≤ 150/90 mmHg antes de su ingreso al estudio);
17. Las reacciones adversas de la terapia antitumoral previa no se han recuperado a ≤ CTCAE 5.0 Grado 1 (excepto alopecia, neurotoxicidad periférica de Grado 2 y otras toxicidades consideradas por el investigador como sin riesgo de seguridad);
18. Sujetos con trastorno cardiovascular clínicamente significativo: incluida la insuficiencia cardíaca de grado II a IV definida por los criterios de clasificación de la New York Heart Association (NYHA), insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo cardíaco por encima del grado II, infarto de miocardio en los últimos 3 meses, arritmia inestable o inestabilidad angina, prolongación significativa del intervalo QT (>450 ms para hombres y >470 ms para mujeres); o infarto cerebral en los últimos 3 meses, o antecedentes quirúrgicos de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) en los últimos 6 meses;
19. Trombosis venosa profunda en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento (excepto en el caso de que no se haya utilizado warfarina como anticoagulante durante más de 2 semanas antes del inicio del tratamiento);
20. Terapia trombolítica (excepto para el mantenimiento de un catéter IV) dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento;
21. Cualquier infección activa que requiera tratamiento antiinfeccioso intravenoso;
22. Sujetos con condiciones conocidas o sospechadas (por ejemplo, alcoholismo, drogodependencia o trastorno psicológico) que les imposibiliten cumplir con el protocolo, o que puedan estar en riesgo si participan en este estudio según la opinión del investigador; o con las condiciones en las que la participación del sujeto en este estudio no es su mejor opción a juicio del investigador (p. ej., causa daño a la salud) o que afectan, limitan o confunden las evaluaciones del protocolo.