Tutkimus yksittäisestä lääkkeestä TJ011133 ja toripalimabin yhdistelmähoidosta pitkälle edenneen kiinteän kasvaimen hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naispuoliset koehenkilöt, joiden ikä on ≥18 vuotta (mukaan lukien);
2. ECOG-pisteet: 0-1 pistettä;

3. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, ja potilaat, joilla standardihoito epäonnistui tai jotka eivät sietäneet sitä tai joilla ei ole tehokkaita hoitovaihtoehtoja:

   • Potilaiden, joilla on edennyt kiinteä kasvain, ottaminen mukaan annoksen korotusvaiheeseen;
   • Kohteet, joilla on melanooma, mahasyöpä, pään ja kaulan levyepiteelisyöpä, otetaan mukaan annoksen laajennusvaiheeseen;
4. Kerää FFPE-kasvainkudoslevyt: Kerää 12–13 arkistoitua esikäsittelyä (pakollinen) ja 10 hoidon aikana (valinnainen) parafiinileikkeen tuoreista kasvainbiopsioista.
5. Koehenkilöt, joilla on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST V1.1:n mukaisesti;
6. Odotettu elossaoloaika ≥ 3 kuukautta;

7. Pääelimen toiminta on normaali (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta), eli asiaankuuluvat laboratoriotestien kriteerit täyttyvät ja jotkin laboratorioindikaattorit täyttävät seuraavat kriteerit:

   a) Hematologia: i. Hemoglobiini ≥ 11,0 g/dl tai 6,8 mmol/L, ei saanut verensiirtoa 7 päivän kuluessa arvioinnista eikä riippuvainen erytropoietiinista (EPO), ii. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109/l, iii. Verihiutaleet ≥ 75×109/l; b) Munuaisten toiminta: i. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla), ii. Laadullinen virtsan proteiini ≤ 1+; tai laadullinen virtsan proteiini ≥ 2+, 24 tunnin virtsan proteiini < 1 g; c) Maksan toiminta i. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN, ii. Sekä aspartaattiaminotransferaasi (AST, SGOT) että alaniiniaminotransferaasi (ALT, SGPT) ≤ 2,5 × ULN, iii. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl (ei saanut albumiini-infuusiota 2 viikon aikana ennen verenottoa); d) Koagulaatiotoiminto: i. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN, tai PT-parametrit voidaan pitää ≤ 1,5 x ULN:ssa käyttämällä antikoagulanttia vakaalla annoksella, ii. Aktivoitu osittainen trombiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN tai aPTT-parametrit voidaan pitää ≤ 1,5 × ULN käyttämällä antikoagulantteja;

8. Miesten, joilla on lisääntymiskyky, ja naispuolisten koehenkilöiden, joilla on potentiaalia raskaaksi (mikä viittaa miehiin tai naisiin, joita ei ole steriloitu kirurgisesti, ja naisiin, jotka eivät ole postmenopausaalisilla) on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, kuten oraalisia ehkäisyvälineitä, kohdunsisäisiä välineitä, seksuaalista pidättymistä. tai esteehkäisy yhdessä siittiöiden torjunta-aineiden kanssa tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen;
9. Koehenkilöt, jotka ovat halukkaita osallistumaan tähän tutkimukseen ja allekirjoittamaan ICF:n, noudattavat hyvin ja tekevät yhteistyötä seurannan kanssa.

Koehenkilöt on suljettava pois, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

1. raskaana olevat tai imettävät naiset;
2. olet saanut aikaisempaa hoitoa CD47- tai SIRPα-estäjillä;
3. olet saanut aikaisempaa hoitoa CAR-T-soluhoidolla;

4. olet saanut systeemistä kasvainten vastaista hoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta seuraavia:

   • olet saanut nitrosoureoita tai mitomysiini C:tä 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimustuotteen annosta;
   • olet saanut suun kautta otettavia fluorourasiileja ja pienimolekyylisiä kohdennettuja aineita 2 viikon sisällä ennen tutkimustuotteen ensimmäistä annosta tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi;
   • Olet saanut perinteistä kiinalaista lääkettä kasvaimia estävällä indikaatiolla 2 viikon sisällä ennen tutkimustuotteen ensimmäistä annosta.
5. Kaksi tai useampi primaarinen kasvain, lukuun ottamatta parantunutta in situ -karsinoomaa ja tyvisolusyöpää. Koehenkilöt, joilla on samanaikaisia ​​kasvaimia, jotka ovat pysyneet vakaina yli 5 vuotta ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ovat kelpoisia;
6. Potilaat, joilla on aktiivisia autoimmuunisairauksia, jotka vaativat systeemistä hoitoa immunomoduloivilla lääkkeillä 12 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista, mutta asiaankuuluvat vaihtoehtoiset hoidot ovat sallittuja;
7. Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä hoitoa kortikosteroideilla (annoksilla yli 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavalla) tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla yli 7 päivän ajan 2 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista (inhaloitavien tai paikallisten steroidien käyttö tai lisämunuaisen korvaushoito annoksella, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia, on hyväksyttävää aktiivisten autoimmuunisairauksien puuttuessa);
8. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet muita markkinoimattomia tutkimuslääkkeitä tai hoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
9. Koehenkilöt, joille on tehty suuria leikkauksia tai jotka ovat saaneet vakavan trauman 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista tai jotka ovat toipumassa sellaisista leikkauksista tai traumoista ja tutkimustuloksiin vaikuttavat tutkijan mielestä tai jotka ovat olleet joille on määrä tehdä leikkauksia tutkimukseen osallistumisen aikana;
10. olet saanut rintakehän sädehoitoa tai laajennettua kenttäsädehoitoa (määritelty yli 50 % lantion luumassasta tai vastaavasta) 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai palliatiivista sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista;
11. Oireiden keskushermoston (CNS) etäpesäkkeiden esiintyminen ja neurologinen epävakaus tai tarve lisätä kortikosteroidiannosta keskushermoston oireiden hallitsemiseksi 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
12. joilla on positiivinen HBsAg ja HBV-DNA > 500 IU/ml tai tutkimuspaikan alaraja [vain jos havaitsemiskohdan alaraja on yli 500 IU/ml]); HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA:n kvantitatiivinen havaitseminen on normaalin ylärajan yläpuolella;
13. Tunnettu positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seerumireaktio;
14. Hallitsematon hydrothorax, askites tai perikardiaalinen effuusio;
15. Potilaat, joilla on tai on aiemmin ollut aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus;
16. Potilaat, joilla on verenpainetauti, jota ei voida saada hyvin hallintaan lääkehoidolla. Kliininen hallitsematon hypertensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi > 150 mm Hg tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mm Hg (verenpainelääkkeiden säätäminen ennen tämän tutkimuksen aloittamista on hyväksyttävää, mutta kolmen viimeisimmän peräkkäisen verenpaineen keskiarvo tallenteiden on oltava ≤ 150/90 mm Hg ennen tutkimukseen ilmoittautumista);
17. Aiemman kasvaimia estävän hoidon haittavaikutukset eivät ole palautuneet luokkaan ≤ 1 CTCAE Ver 5.0:n mukaan (lukuun ottamatta toksisuuksia, joihin tutkijan arvioiman mukaan ei liity turvallisuusriskiä, ​​kuten hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on stabiili sen jälkeen hormonikorvaushoito jne.);
18. olet saanut immunoterapiaa ja kokenut asteen ≥ 3 irAE:n tai asteen ≥ 2 immuuniperäisen sydänlihaksen;
19. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonihäiriö: mukaan lukien asteen II–IV sydämen vajaatoiminta, joka on määritelty New York Heart Associationin (NYHA) luokittelukriteereissä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydänkatkos yli asteen II, sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana, epästabiili rytmihäiriö tai epävakaa angina pectoris, merkittävä QT-ajan piteneminen (>450 ms miehillä ja >470 ms naisilla); tai aivoinfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana tai leikkaushistoria perkutaanisesta transluminaalisesta sepelvaltimon angioplastiasta (PTCA) tai sepelvaltimon ohitusleikkauksesta (CABG) viimeisen 6 kuukauden aikana;
20. syvä laskimotromboosi 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (paitsi henkilöt, jotka eivät ole käyttäneet varfariinin hyytymistä estävää ainetta yli 2 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista);
21. Trombolyyttinen hoito (lukuun ottamatta IV-katetrin ylläpitoa) 10 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista;
22. Mikä tahansa aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä infektionvastaista hoitoa;
23. Koehenkilöt, joilla on tiedossa tai epäillyt sairaudet (esim. alkoholismi, huumeriippuvuus tai psykologinen häiriö), jotka tekevät heidän mahdottomaksi noudattaa protokollaa, tai jotka voivat olla pettymyksiä, jos he osallistuvat tähän tutkimukseen tutkijan mielipiteen mukaan; tai olosuhteissa, joissa koehenkilön osallistuminen tähän tutkimukseen ei ole heidän paras vaihtoehtonsa tutkijan arvioiden mukaan (esim. aiheuttaa haittaa terveydelle) tai jotka vaikuttavat, rajoittavat tai sekoittavat tutkimussuunnitelman arviointeja.

Poissulkemiskriteerit:

1. raskaana olevat tai imettävät naiset;
2. Aiempi hoito CD47- tai SIRPa-estäjillä;
3. Aikaisempi CAR-T-soluterapia;

4. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet systeemistä kasvainten vastaista hoitoa 4 viikon aikana ennen hoidon aloittamista tai viiden puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on lyhyempi) tutkimuslääkkeestä lukuun ottamatta seuraavia:

   • nitrosourea tai mitomysiini C 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
   • Suun kautta otettavat fluorourasiilit ja pienimolekyyliset kohdeaineet ovat 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi;
   • Perinteinen kiinalainen lääketiede kasvainten vastaisilla indikaatioilla on 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
5. Koehenkilöitä, joilla oli tai on kaksi tai useampi primaarinen kasvain, ei voida ottaa mukaan lukuun ottamatta parantunutta in situ -karsinoomaa ja tyvisolusyöpää. Koehenkilöt, joilla on samanaikaisia ​​kasvaimia, jotka ovat olleet stabiileja yli 5 vuotta ennen tutkimukseen ilmoittautumista, voidaan ottaa mukaan;
6. Potilaat, joilla on aktiivisia autoimmuunisairauksia, jotka vaativat systeemistä hoitoa immunomoduloivilla lääkkeillä 12 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista, mutta asiaankuuluvat vaihtoehtoiset hoidot ovat sallittuja;
7. Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä hoitoa kortikosteroideilla (yli 10 mg/vrk prednisonia ekvivalenttia) tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla yli 7 päivän ajan 2 viikon aikana ennen hoidon aloittamista (inhaloitavia tai paikallisia steroideja tai lisämunuaisen korvaushoitoa yli 10 mg prednisonia ekvivalenttia). sallittu aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa);
8. Koehenkilöt, jotka ovat osallistuneet kliinisiin tutkimuksiin (mukaan lukien tutkimusrokotteet) ja jotka ovat saaneet interventio- ja tutkimushoitoa invasiivisilla ja tutkittavilla lääkinnällisillä laitteilla 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista;
9. Koehenkilöt, jotka ovat kokeneet suuren leikkauksen tai vakavan trauman 4 viikon kuluessa ennen hoidon aloittamista tai jotka ovat toipumassa, mutta jotka vaikuttavat tutkimukseen tutkijan arvioiden mukaan, tai joilla on leikkausjärjestelyt tutkimukseen osallistumisen aikana;
10. Rintakehän sädehoito tai laajennettu sädehoito (määritelty yli 50 % lantion luumassasta tai vastaavasta) 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista tai palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista;
11. Oireiden etäpesäkkeiden esiintyminen keskushermostossa (CNS) ja neurologinen epävakaus 2 viikon sisällä ennen annostelun aloittamista tai tarve suurentaa steroidiannosta keskushermoston oireiden hallitsemiseksi;
12. HBsAg-positiiviset ja HBV-DNA-kopiot > 500 IU/ml tai alaraja havaitsemiskohdassa (vain jos havaitsemiskohdan alaraja on yli 500 IU/ml); HCV-vasta-ainepositiivinen ja kvantitatiivisen HCV-RNA-määrityksen tulos ULN:n yläpuolella;
13. Tunnettu positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seerumireaktio;
14. Potilaat, joilla on hallitsematon hydrothorax, askites tai perikardiaalinen effuusio;
15. Potilaat, joilla on tai on ollut aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus;
16. Potilaat, joilla on verenpainetauti, jota ei voida saada hyvin hallintaan lääkehoidolla. Hypertensio, jota ei voida hallita kliinisesti, määritellään systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mmHg (hypertension hoitolääkkeiden säätäminen on sallittua ennen tämän tutkimuksen aloittamista, mutta keskimääräinen verenpaine lasketaan viimeisimmästä verenpaineesta kolmen peräkkäisen tallennuksen on oltava ≤ 150/90 mmHg ennen hänen aloittamistaan ​​tutkimuksessa);
17. Aiemman kasvaimia estävän hoidon haittavaikutukset eivät ole palautuneet arvoon ≤ CTCAE 5,0, aste 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä, asteen 2 perifeeristä neurotoksisuutta ja muita toksisuuksia, joihin tutkijan mielestä ei ole turvallisuusriskiä);
18. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonihäiriö: mukaan lukien asteen II–IV sydämen vajaatoiminta, joka on määritelty New York Heart Associationin (NYHA) luokittelukriteereissä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydänkatkos yli asteen II, sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana, epästabiili rytmihäiriö tai epävakaa angina pectoris, merkittävä QT-ajan piteneminen (>450 ms miehillä ja >470 ms naisilla); tai aivoinfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana tai leikkaushistoria perkutaanisesta transluminaalisesta sepelvaltimon angioplastiasta (PTCA) tai sepelvaltimon ohitusleikkauksesta (CABG) viimeisen 6 kuukauden aikana;
19. syvä laskimotukos 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista (paitsi tapaus, jossa varfariinia ei ole käytetty antikoagulaatioon yli 2 viikkoon ennen hoidon aloittamista);
20. Trombolyyttinen hoito (lukuun ottamatta IV-katetrin ylläpitoa) 10 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista;
21. Mikä tahansa aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä infektionvastaista hoitoa;
22. Koehenkilöt, joilla on tiedossa tai epäillyt sairaudet (esim. alkoholismi, huumeriippuvuus tai psyykkinen häiriö), jotka tekevät heidän mahdottomaksi noudattaa protokollaa, tai jotka voivat olla vaarassa, jos he osallistuvat tähän tutkimukseen tutkijan mielipiteen mukaan; tai olosuhteissa, joissa koehenkilön osallistuminen tähän tutkimukseen ei ole heidän paras vaihtoehtonsa tutkijan arvioiden mukaan (esim. aiheuttaa haittaa terveydelle) tai jotka vaikuttavat, rajoittavat tai sekoittavat tutkimussuunnitelman arviointeja.