En studie av enstaka läkemedel TJ011133 och Toripalimab kombinerad behandling för avancerad solid tumör

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern ≥18 år (inklusive);
2. ECOG-poäng: 0-1 poäng;

3. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer, och de som misslyckades eller var intoleranta mot standardterapi, eller som inte har några effektiva behandlingsalternativ:

   • Inskrivning av patienter med avancerade solida tumörer i dosökningsfasen;
   • Patienter med melanom, magcancer, skivepitelcancer i huvud och hals kommer att inkluderas i dosexpansionsfasen;
4. Samla FFPE-tumörvävnadsglas: Samla in 12 till 13 arkivförbehandlingar (obligatoriskt) och 10 paraffinsnitt under behandling (valfritt) från färska tumörbiopsier.
5. Försökspersoner med minst 1 mätbar lesion enligt RECIST V1.1;
6. Förväntad överlevnad ≥ 3 månader;

7. Huvudorganets funktion är normal (inom 7 dagar före den första dosen), dvs. relevanta laboratorietestkriterier är uppfyllda och vissa laboratorieindikatorer uppfyller följande kriterier:

   a) Hematologi: i. Hemoglobin ≥ 11,0 g/dL eller 6,8 mmol/L, fick ingen blodtransfusion inom 7 dagar efter utvärdering och utan beroende av erytropoietin (EPO), ii. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×109/L, iii. Blodplättar ≥ 75×109/L; b) Njurfunktion: i. Kreatininclearance ≥ 45 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel), ii. Kvalitativt urinprotein ≤ 1+; eller kvalitativt urinprotein ≥ 2+, 24-timmars urinprotein < 1 g; c) Leverfunktion i. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN, ii. Både aspartataminotransferas (AST, SGOT) och alaninaminotransferas (ALT, SGPT) ≤ 2,5 × ULN, iii. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL (fick ingen albumininfusion inom 2 veckor före blodprovtagning); d) Koagulationsfunktion: i. Internationellt normaliserat förhållande (INR), eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, eller PT-parametrar kan bibehållas ≤ 1,5 x ULN med en antikoagulant i en stabil dos, ii. Aktiverad partiell trombintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, eller aPTT-parametrar kan bibehållas ≤ 1,5 × ULN med användning av antikoagulantia;

8. Manliga försökspersoner med reproduktionspotential och kvinnliga försökspersoner med graviditetspotential (som avser män eller kvinnor som inte har steriliserats kirurgiskt och kvinnor som inte är postmenopausala) måste använda mycket effektiva preventivmetoder såsom orala preventivmedel, intrauterina enheter, sexuell avhållsamhet eller barriärpreventivmedel i kombination med spermiedödande medel under studiens gång och fram till 6 månader efter den sista dosen;
9. Försökspersoner som är villiga att delta i denna studie och skriva under ICF, har god följsamhet och samarbetar med uppföljningen.

Ämnen måste uteslutas om de uppfyller något av följande kriterier:

1. Gravida eller ammande kvinnor;
2. Har tidigare fått behandling med CD47- eller SIRPα-hämmare;
3. Har tidigare fått behandling med CAR-T-cellterapi;

4. Har fått systemisk antitumörbehandling inom 4 veckor före start av studiebehandlingen, förutom följande;

   • Har fått nitrosoureas eller mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av prövningsprodukten;
   • Har fått orala fluorouraciller och småmolekylära målinriktade medel inom 2 veckor före den första dosen av prövningsprodukten eller inom 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längst;
   • Har fått traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer inom 2 veckor före den första dosen av prövningsprodukten.
5. Med nuvarande eller tidigare historia av två eller flera primära tumörer, förutom botade karcinom in situ och basalcellscancer. Försökspersoner med samtidiga tumörer som har förblivit stabila i mer än 5 år före studieregistreringen är berättigade;
6. Försökspersoner som har aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk behandling med immunmodulerande läkemedel inom 12 månader före behandlingsstart, men relevanta alternativa terapier är tillåtna;
7. Försökspersoner som har fått systemisk behandling med kortikosteroider (vid doser högre än 10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva medel i mer än 7 dagar inom 2 veckor före start av studiebehandlingen (användning av inhalerade eller topikala steroider eller en binjuresubstitutionsterapi vid en dos som överstiger 10 mg prednisonekvivalenter är acceptabel i frånvaro av aktiva autoimmuna sjukdomar);
8. Försökspersoner som har fått andra omarknadsförda prövningsläkemedel eller behandling inom 4 veckor före start av studiebehandlingen;
9. Försökspersoner som har genomgått större operationer eller varit allvarligt traumatiserade inom 4 veckor före start av studiebehandlingen, eller de som återhämtar sig från sådana operationer eller trauman och studieresultaten kommer att påverkas enligt utredarens åsikt, eller de som har blivit planerade att genomgå operationer under deras deltagande i studien;
10. Har fått bröststrålbehandling eller utökad fältstrålbehandling (definierad som mer än 50 % bäckenbenmassa eller motsvarande) inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor innan behandlingsstart;
11. Med närvaro av symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och neurologisk instabilitet eller ett behov av att öka dosen av kortikosteroider för att kontrollera CNS-symtom inom 2 veckor före start av studiebehandlingen;
12. Ha positivt HBsAg och HBV-DNA > 500 IE/mL eller den nedre detektionsgränsen för studieplatsen [endast om den nedre detektionsgränsen på platsen är högre än 500 IE/mL]); HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA kvantitativ detektion är över den övre normalgränsen;
13. Med känd positiv serumreaktion av humant immunbristvirus (HIV);
14. Med okontrollerad hydrothorax, ascites eller perikardiell effusion;
15. Försökspersoner som har eller tidigare haft aktiv interstitiell lungsjukdom;
16. Patienter med högt blodtryck som inte kan kontrolleras väl med läkemedelsbehandlingar. Klinisk okontrollerbar hypertoni definieras som ett systoliskt blodtryck > 150 mm Hg eller ett diastoliskt blodtryck > 90 mm Hg (justering av blodtryckssänkande läkemedel före starten av denna studie är acceptabel, men det genomsnittliga blodtrycket för de senaste tre på varandra följande inspelningar måste vara ≤ 150/90 mm Hg innan studien påbörjas);
17. Biverkningar av tidigare antitumörbehandling har inte återhämtat sig till grad ≤ 1 enligt CTCAE Ver 5.0 (förutom toxiciteter som av utredaren bedöms inte ha någon säkerhetsrisk, såsom alopeci, grad 2 perifer neurotoxicitet, hypotyreos som är stabil efter hormonersättningsterapi, etc.);
18. Har fått immunterapi och upplevt grad ≥ 3 irAEs eller grad ≥ 2 immunrelaterad myokardit;
19. Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär störning: inklusive hjärtinsufficiens grad II till IV definierad av klassificeringskriterierna för New York Heart Association (NYHA), kronisk hjärtsvikt, hjärtblock över grad II, hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna, instabil arytmi eller instabil angina, signifikant förlängning av QT-intervallet (>450 ms för män och >470 ms för kvinnor); eller hjärninfarkt under de senaste 3 månaderna, eller kirurgisk historia av perkutan transluminal kranskärlsangioplastik (PTCA) eller kranskärlsbypasstransplantation (CABG) under de senaste 6 månaderna;
20. Med djup ventrombos inom 6 månader före start av studiebehandlingen (förutom för de försökspersoner som inte har använt antikoagulationsmedlet warfarin i mer än 2 veckor före start av studiebehandlingen);
21. Trombolytisk terapi (förutom underhåll av en IV-kateter) inom 10 dagar före behandlingsstart;
22. Alla aktiva infektioner som kräver intravenös anti-infektionsbehandling;
23. Försökspersoner med kända eller misstänkta tillstånd (t.ex. alkoholism, drogberoende eller psykologisk störning) som gör det omöjligt för dem att följa protokollet, eller som kan vara illa ute om de deltar i denna studie enligt utredarens åsikt; eller med de förhållanden under vilka försökspersonens deltagande i denna studie inte är deras bästa alternativ enligt utredarens bedömning, (t.ex. orsakar skada på hälsan) eller som påverkar, begränsar eller förvirrar protokollbedömningar.

Exklusions kriterier:

1. Gravida eller ammande kvinnor;
2. Tidigare behandling med CD47- eller SIRPα-hämmare;
3. Tidigare CAR-T-cellterapi;

4. Försökspersoner som har fått systemiska antitumörterapier inom 4 veckor före behandlingsstart eller inom fem halveringstider (beroende på vilket som är kortast) av studieläkemedlet, med undantag för följande;

   • Nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av studieläkemedlet;
   • Orala fluorouraciller och småmolekylära medel är inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet eller inom 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längre;
   • Traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer är inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
5. Försökspersoner som hade eller har två eller flera primära tumörer kan inte inkluderas, förutom botade karcinom in situ och basalcellscancer. Försökspersoner med samtidiga tumörer som har varit stabila i mer än 5 år innan inskrivningen i studien kan inkluderas;
6. Försökspersoner som har aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk behandling med immunmodulerande läkemedel inom 12 månader före behandlingsstart, men relevanta alternativa terapier är tillåtna;
7. Patienter som har fått systemisk behandling med kortikosteroider (mer än 10 mg/dag prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva medel i mer än 7 dagar inom 2 veckor före behandlingsstart (inhalations- eller topikala steroider eller binjuresubstitutionsterapi över 10 mg prednisonekvivalenter är tillåtet i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom);
8. Försökspersoner som har deltagit i kliniska prövningar (inklusive prövningsvacciner) och fått interventions- och undersökningsbehandling med invasiva och prövningsmedicinska apparater inom 4 veckor före behandlingens början;
9. Försökspersoner som har upplevt en större operation eller allvarligt trauma inom 4 veckor före behandlingsstart, eller som håller på att återhämta sig, men som kommer att påverka studien enligt bedömningen av utredaren, eller som har kirurgiska arrangemang under sitt deltagande i studien;
10. Bröststrålbehandling eller utvidgat fältstrålbehandling (definierad som mer än 50 % bäckenbenmassa eller motsvarande) inom 4 veckor före behandlingsstart, eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor innan behandlingsstart;
11. Förekomst av symtomatiska metastaser till det centrala nervsystemet (CNS) och neurologisk instabilitet inom 2 veckor före start av dosering eller ett behov av att öka dosen av steroider för att kontrollera CNS-symtom;
12. HBsAg-positiva och HBV-DNA-kopior > 500 IE/ml eller nedre detektionsgräns på platsen (endast om den nedre gränsen för detektion på platsen är över 500 IE/ml); HCV antikropp positiv och resultat av HCV-RNA kvantitativ analys över ULN;
13. Känd positiv serumreaktion för humant immunbristvirus (HIV);
14. Patienter med okontrollerbar hydrothorax, ascites eller perikardiell effusion;
15. Försökspersoner som har eller haft aktiv interstitiell lungsjukdom;
16. Patienter med högt blodtryck som inte kan kontrolleras väl med läkemedelsbehandlingar. Hypertoni som inte kan kontrolleras kliniskt definieras som ett systoliskt blodtryck > 150 mmHg eller ett diastoliskt blodtryck > 90 mmHg (justering av behandlingsläkemedel för hypertoni är tillåten innan denna studie påbörjas, men det genomsnittliga blodtrycket beräknat från det senaste tre på varandra följande inspelningar måste ≤ 150/90 mmHg innan hans/hennes inträde i studien);
17. Biverkningar av tidigare antitumörterapi har inte återhämtat sig till ≤ CTCAE 5.0 Grad 1 (förutom alopeci, grad 2 perifer neurotoxicitet och andra toxiciteter som av utredaren bedöms inte ha någon säkerhetsrisk);
18. Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär störning: inklusive hjärtinsufficiens grad II till IV definierad av klassificeringskriterierna för New York Heart Association (NYHA), kronisk hjärtsvikt, hjärtblock över grad II, hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna, instabil arytmi eller instabil angina, signifikant förlängning av QT-intervallet (>450 ms för män och >470 ms för kvinnor); eller hjärninfarkt under de senaste 3 månaderna, eller kirurgisk historia av perkutan transluminal kranskärlsangioplastik (PTCA) eller kranskärlsbypasstransplantation (CABG) under de senaste 6 månaderna;
19. Djup ventrombos inom 6 månader före behandlingsstart (förutom de fall där warfarin inte har använts för antikoagulering i mer än 2 veckor före behandlingsstart);
20. Trombolytisk terapi (förutom underhåll av en IV-kateter) inom 10 dagar före behandlingsstart;
21. Alla aktiva infektioner som kräver intravenös anti-infektionsbehandling;
22. Försökspersoner med kända eller misstänkta tillstånd (t.ex. alkoholism, drogberoende eller psykologisk störning) som gör det omöjligt för dem att följa protokollet, eller som kan vara i riskzonen om de deltar i denna studie enligt utredarens åsikt; eller med de förhållanden under vilka försökspersonens deltagande i denna studie inte är deras bästa alternativ enligt utredarens bedömning, (t.ex. orsakar skada på hälsan) eller som påverkar, begränsar eller förvirrar protokollbedömningar.