Uno studio sul trattamento combinato con un singolo farmaco TJ011133 e Toripalimab per il tumore solido avanzato

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni (inclusi);
2. Punteggio ECOG: 0-1 punti;

3. Pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente e coloro che hanno fallito o erano intolleranti alla terapia standard o che non hanno opzioni terapeutiche efficaci:

   • Arruolamento di pazienti con tumori solidi avanzati nella fase di aumento della dose;
   • I soggetti con melanoma, carcinoma gastrico, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo saranno arruolati nella fase di espansione della dose;
4. Raccogli vetrini di tessuto tumorale FFPE: raccogli da 12 a 13 sezioni di paraffina di pre-trattamento d'archivio (obbligatorio) e 10 di trattamento in corso (facoltativo) da biopsie tumorali fresche.
5. Soggetti con almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST V1.1;
6. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;

7. La funzione dell'organo principale è normale (entro 7 giorni prima della prima dose), cioè sono soddisfatti i criteri dei test di laboratorio pertinenti e alcuni indicatori di laboratorio soddisfano i seguenti criteri:

   a) Ematologia: i. Emoglobina ≥ 11,0 g/dL o 6,8 mmol/L, non ha ricevuto trasfusioni di sangue entro 7 giorni dalla valutazione e senza dipendenza dall'eritropoietina (EPO), ii. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, iii. Piastrine ≥ 75×109/L; b) Funzione renale: i. Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault), ii. Proteina urinaria qualitativa ≤ 1+; o proteine ​​​​urinarie qualitative ≥ 2+, proteine ​​​​urinarie delle 24 ore < 1 g; c) Funzione epatica i. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN, ii. Sia aspartato aminotransferasi (AST, SGOT) che alanina aminotransferasi (ALT, SGPT) ≤ 2,5 × ULN, iii. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL (non ha ricevuto infusione di albumina nelle 2 settimane precedenti il ​​prelievo di sangue); d) Funzione di coagulazione: i. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN, o i parametri PT possono essere mantenuti ≤ 1,5 x ULN con un anticoagulante a una dose stabile, ii. Tempo di trombina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, oppure i parametri aPTT possono essere mantenuti ≤ 1,5 × ULN con l'uso di anticoagulanti;

8. I soggetti di sesso maschile con potenziale riproduttivo e i soggetti di sesso femminile con potenziale di gravidanza (che si riferiscono a uomini o donne che non sono stati sterilizzati chirurgicamente e donne che non sono in post-menopausa) devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci come contraccettivi orali, dispositivi intrauterini, astinenza sessuale o contraccezione di barriera in combinazione con spermicidi durante il corso dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose;
9. I soggetti che sono disposti a partecipare a questo studio e firmare l'ICF, hanno una buona compliance e cooperano con il follow-up.

I soggetti devono essere esclusi se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Donne incinte o che allattano;
2. Hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori CD47 o SIRPα;
3. Hanno ricevuto un precedente trattamento con terapia cellulare CAR-T;

4. - Avere ricevuto una terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione di quanto segue;

   • Hanno ricevuto nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale;
   • - Avere ricevuto fluorouracile orale e agenti mirati a piccole molecole entro 2 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale o entro 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo;
   • - Hanno ricevuto la medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale.
5. Con storia presente o precedente di due o più tumori primitivi, ad eccezione del carcinoma in situ e del carcinoma a cellule basali curati. Sono ammissibili i soggetti con tumori concomitanti che sono rimasti stabili per più di 5 anni prima dell'arruolamento nello studio;
6. Soggetti che hanno malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico con farmaci immunomodulatori entro 12 mesi prima dell'inizio del trattamento, ma sono consentite terapie alternative pertinenti;
7. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento sistemico con corticosteroidi (a dosi superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente) o altri immunosoppressori per più di 7 giorni nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio (uso di steroidi per via inalatoria o topica o un la terapia sostitutiva surrenalica a una dose superiore a 10 mg di prednisone equivalenti è accettabile in assenza di malattie autoimmuni attive);
8. Soggetti che hanno ricevuto altri farmaci o trattamenti sperimentali non commercializzati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;
9. Soggetti che hanno subito interventi chirurgici importanti o sono stati gravemente traumatizzati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o coloro che si stanno riprendendo da tali interventi chirurgici o traumi e i risultati dello studio saranno influenzati secondo l'opinione dello sperimentatore, o coloro che sono stati programmato per sottoporsi a interventi chirurgici durante la loro partecipazione allo studio;
10. - Avere ricevuto radioterapia toracica o radioterapia a campo esteso (definita come massa ossea pelvica superiore al 50% o equivalente) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento;
11. Con la presenza di metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) e instabilità neurologica o necessità di aumentare la dose di corticosteroidi per controllare i sintomi del SNC entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;
12. Avere HBsAg positivo e HBV-DNA > 500 IU/mL o il limite inferiore di rilevamento del sito dello studio [solo se il limite inferiore di rilevamento nel sito è superiore a 500 IU/mL]); positività agli anticorpi anti-HCV e rilevazione quantitativa dell'RNA dell'HCV al di sopra del limite superiore della norma;
13. Con reazione sierica positiva nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
14. Con idrotorace incontrollato, ascite o versamento pericardico;
15. Soggetti che hanno o hanno avuto una precedente malattia polmonare interstiziale attiva;
16. Soggetti con ipertensione non ben controllabile con terapie farmacologiche. L'ipertensione clinicamente incontrollabile è definita come una pressione arteriosa sistolica > 150 mm Hg o una pressione arteriosa diastolica > 90 mm Hg (l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi prima dell'inizio di questo studio è accettabile, ma la pressione arteriosa media degli ultimi tre le registrazioni devono essere ≤ 150/90 mm Hg prima dell'arruolamento nello studio);
17. Le reazioni avverse alla precedente terapia antitumorale non sono tornate al Grado ≤ 1 come da CTCAE Ver 5.0 (eccetto per le tossicità che sono giudicate dallo sperimentatore non avere alcun rischio per la sicurezza, come l'alopecia, la neurotossicità periferica di Grado 2, l'ipotiroidismo che è stabile dopo terapia ormonale sostitutiva, ecc.);
18. - Hanno ricevuto immunoterapia e hanno manifestato irAE di grado ≥ 3 o miocardite immuno-correlata di grado ≥ 2;
19. Soggetti con disturbo cardiovascolare clinicamente significativo: inclusa insufficienza cardiaca di grado da II a IV definita dai criteri di classificazione della New York Heart Association (NYHA), insufficienza cardiaca congestizia, blocco cardiaco superiore al grado II, infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi, aritmia instabile o instabile angina, significativo prolungamento dell'intervallo QT (>450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine); o infarto cerebrale negli ultimi 3 mesi, o anamnesi chirurgica di angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) o innesto di bypass coronarico (CABG) negli ultimi 6 mesi;
20. Con trombosi venosa profonda nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio (ad eccezione dei soggetti che non hanno utilizzato l'agente anticoagulante warfarin per più di 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio);
21. Terapia trombolitica (ad eccezione del mantenimento di un catetere EV) entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento;
22. Qualsiasi infezione attiva che richieda una terapia antinfettiva per via endovenosa;
23. - Soggetti con condizioni note o sospette (ad es. Alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico) che rendono loro impossibile rispettare il protocollo o che potrebbero essere a rischio se partecipano a questo studio secondo l'opinione dello sperimentatore; o con le condizioni in cui la partecipazione del soggetto a questo studio non è la loro migliore opzione come giudicato dallo sperimentatore, (ad esempio, causando danni alla salute) o che influenzano, limitano o confondono le valutazioni del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Donne incinte o che allattano;
2. Precedente trattamento con inibitori CD47 o SIRPα;
3. Precedente terapia cellulare CAR-T;

4. Soggetti che hanno ricevuto terapie antitumorali sistemiche entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento o entro cinque emivite (qualunque sia più breve) del farmaco in studio, ad eccezione di quanto segue;

   • Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
   • I fluorouracili orali e gli agenti mirati a piccole molecole sono entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o entro 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo;
   • La medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali è entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
5. Non possono essere arruolati soggetti che avevano o hanno due o più tumori primitivi, ad eccezione del carcinoma in situ curato e del carcinoma basocellulare. Possono essere arruolati soggetti con tumori concomitanti che sono rimasti stabili per più di 5 anni prima dell'arruolamento nello studio;
6. Soggetti che hanno malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico con farmaci immunomodulatori entro 12 mesi prima dell'inizio del trattamento, ma sono consentite terapie alternative pertinenti;
7. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone superiore a 10 mg/die) o altri immunosoppressori per più di 7 giorni nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento (steroidi per via inalatoria o topica o terapia sostitutiva surrenale superiore a 10 mg di equivalenti di prednisone è consentito in assenza di malattia autoimmune attiva);
8. Soggetti che hanno partecipato a studi clinici (compresi i vaccini sperimentali) e hanno ricevuto un trattamento interventistico e sperimentale con dispositivi medici invasivi e sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento;
9. - Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico importante o un trauma grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento, o che si stanno riprendendo, ma che eserciteranno un impatto sullo studio come giudicato dallo sperimentatore, o che hanno disposizioni chirurgiche durante la loro partecipazione allo studio;
10. Radioterapia toracica o radioterapia a campo espanso (definita come massa ossea pelvica superiore al 50% o equivalente) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento;
11. Presenza di metastasi sintomatiche al sistema nervoso centrale (SNC) e instabilità neurologica entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione o necessità di aumentare la dose di steroidi per controllare i sintomi del SNC;
12. HBsAg positivo e copie HBV-DNA > 500 UI/ml o limite inferiore di rilevamento nel sito (solo se il limite inferiore di rilevamento nel sito è superiore a 500 UI/ml); Anticorpo HCV positivo e risultato del test quantitativo HCV-RNA sopra l'ULN;
13. Reazione siero positiva nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
14. Soggetti con idrotorace incontrollabile, ascite o versamento pericardico;
15. Soggetti che hanno o hanno avuto una malattia polmonare interstiziale attiva;
16. Soggetti con ipertensione non ben controllabile con terapie farmacologiche. L'ipertensione che non può essere controllata clinicamente è definita come una pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o una pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg (l'aggiustamento dei farmaci terapeutici per l'ipertensione è consentito prima dell'inizio di questo studio, ma la pressione arteriosa media calcolata dal più recente tre registrazioni consecutive devono essere ≤ 150/90 mmHg prima del suo ingresso nello studio);
17. Le reazioni avverse della precedente terapia antitumorale non sono tornate a ≤ CTCAE 5,0 Grado 1 (ad eccezione di alopecia, neurotossicità periferica di Grado 2 e altre tossicità giudicate dallo sperimentatore prive di rischi per la sicurezza);
18. Soggetti con disturbo cardiovascolare clinicamente significativo: inclusa insufficienza cardiaca di grado da II a IV definita dai criteri di classificazione della New York Heart Association (NYHA), insufficienza cardiaca congestizia, blocco cardiaco superiore al grado II, infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi, aritmia instabile o instabile angina, significativo prolungamento dell'intervallo QT (>450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine); o infarto cerebrale negli ultimi 3 mesi, o anamnesi chirurgica di angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) o innesto di bypass coronarico (CABG) negli ultimi 6 mesi;
19. Trombosi venosa profonda nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento (ad eccezione del caso in cui il warfarin non sia stato utilizzato come anticoagulante per più di 2 settimane prima dell'inizio del trattamento);
20. Terapia trombolitica (ad eccezione del mantenimento di un catetere EV) entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento;
21. Qualsiasi infezione attiva che richieda un trattamento antinfettivo per via endovenosa;
22. - Soggetti con condizioni note o sospette (ad es. Alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico) che rendono loro impossibile rispettare il protocollo o che potrebbero essere a rischio se partecipano a questo studio secondo l'opinione dello sperimentatore; o con le condizioni in cui la partecipazione del soggetto a questo studio non è la loro migliore opzione come giudicato dallo sperimentatore, (ad esempio, causando danni alla salute) o che influenzano, limitano o confondono le valutazioni del protocollo.