caBozantinib en pacientes pretratados con cáncer colorrectal metastásico. (ABACO)

Criterios de inclusión:

Diagnóstico histológicamente probado de adenocarcinoma colorrectal. 2. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años. 3. Diagnóstico de enfermedad metastásica. 4. Estado de RAS conocido (NRAS y KRAS exón 2,3 y 4) según evaluación del laboratorio local.

5. Los pacientes deberían haber recibido al menos dos líneas estándar de tratamiento, incluidos los siguientes: fluoropirimidinas, irinotecán, oxaliplatino, fármacos antiangiogénicos (p. ej. bevacizumab o aflibercept) y, en el caso de pacientes con tumores RAS WT, anticuerpos monoclonales anti-receptores del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab o panitumumab). Nota: Se permite el tratamiento previo con trifluridina-tipiracilo.

6. Recuperación al valor inicial o ≤ Grado 1 CTCAE v.5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamientos anteriores, a menos que los EA sean clínicamente no significativos y/o estables con la terapia de apoyo.

7. Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1. 8. Estado de desempeño ECOG 0-1. 9. Esperanza de vida de al menos 3 meses. 10. Función adecuada de órganos y médula, basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 10 días anteriores al ingreso al estudio:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L).
• Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L).
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <3,0 × límite superior de lo normal.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior normal. Para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 mg/dL.
• Triglicéridos séricos en ayunas ≤ 2,5 × límite superior de colesterol normal y total ≤ 300 mg/dL.

Nota: Se permiten medicamentos para reducir los lípidos.

• HbA1c ≤ 8%.
• Creatinina sérica ≤ 2,0 × límite superior del aclaramiento de creatinina normal o calculado ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/seg) utilizando la ecuación de Cockroft-Gault.

• Proteínas en orina de 24 horas < 1 g. 11. A juicio del investigador, cumplimiento de los requisitos del protocolo y documento de consentimiento informado firmado. 12. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después del último dosis del tratamiento del estudio.

  13. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con excepción de aquellas que tuvieron histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más todavía se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se debe a quimioterapia previa, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

Criterio de exclusión:

Tratamiento previo con cabozantinib. 2. Tratamiento previo con TKI dirigidos a VEGFR (p. ej. regorafenib). 3. Tratamiento con cualquier fármaco contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio. 4. Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes debido a radioterapia previa no son elegibles.

5. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y / o cirugía (incluida la radiocirugía) y estable durante al menos 3 meses antes del ingreso al estudio. Los sujetos elegibles deben ser neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento del ingreso al estudio.

6. Anticoagulación concomitante a dosis terapéuticas con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel).

Nota: Se permiten dosis bajas de aspirina para cardioprotección (según las pautas locales aplicables), warfarina en dosis bajas (<1 mg/día) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas. La anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM está permitida en sujetos sin evidencia radiográfica de metástasis cerebral, que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 12 semanas antes del ingreso al estudio y que no han tenido complicaciones por un evento tromboembólico o el régimen de anticoagulación.

7. Tratamiento crónico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores (con excepción de corticosteroides inhalados o tópicos o corticosteroides con una dosis diaria equivalente ≤ 10 mg de prednisona). Los sujetos con metástasis cerebrales que requieran corticosteroides sistémicos no son elegibles.

8. El sujeto tiene una enfermedad reciente, intercurrente o significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

• Desordenes cardiovasculares:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
  • Hipertensión no controlada definida como PA sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
  • Accidente cerebrovascular (incluido AIT), infarto de miocardio u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.

• Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

  • Enfermedad ulcerosa péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción de la salida gástrica.
  • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio. Nota: Se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes de ingresar al estudio.
• Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativa de > 0,5 cucharadita (2,5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endobronquial.
• Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos pulmonares.

• Otros trastornos clínicamente significativos como:

  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o infección crónica por hepatitis B o C.
  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
  • Síndrome de malabsorción.
  • Hipotiroidismo descompensado/sintomático.
  • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
  • Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.

  • Historia del trasplante de órganos sólidos. 9. Cirugía mayor (p. ej., cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio. La curación completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes del ingreso al estudio y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes del ingreso al estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

    10. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF)> 500 ms en el mes anterior al ingreso al estudio.

    11. Hembras gestantes o lactantes. 12. Incapacidad para tragar comprimidos. 13.Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio.

    14.Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al ingreso al estudio, excepto cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideren curados y no tratados con terapia sistémica.