caBozantinib hos forhåndsbehandlede pasienter med metastatisk kolorektal kreft. (ABACO)

Inklusjonskriterier:

Histologisk bevist diagnose av kolorektalt adenokarsinom. 2. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år. 3. Diagnose av metastatisk sykdom. 4. Kjent RAS-status (NRAS- og KRAS-ekson 2,3 og 4) per lokal laboratorievurdering.

5. Pasienter bør ha mottatt minst to standardbehandlingslinjer inkludert alle følgende: fluoropyrimidiner, irinotekan, oksaliplatin, anti-angiogene legemidler (f.eks. bevacizumab og eller aflibercept) og, i tilfelle pasienter som har RAS WT-svulster, anti-epidermale vekstfaktorreseptorer monoklonale antistoffer (cetuximab eller panitumumab). Merk: Tidligere behandling med trifluridin-tipiracil er tillatt.

6. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v.5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.

7. Målbar sykdom i henhold til RECIST kriterier v1.1. 8. ECOG Ytelsesstatus 0-1. 9. Forventet levealder på minst 3 måneder. 10. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 10 dager før studiestart:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L).
• Blodplater ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L).
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL.
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 3,0 × øvre normalgrense.
• Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense. For personer med Gilberts sykdom ≤ 3 mg/dL.
• Fastende serumtriglyserider ≤ 2,5 × øvre grense for normalt og totalt kolesterol ≤ 300 mg/dL.

Merk: Lipidsenkende medisiner er tillatt.

• HbA1c ≤ 8 %.
• Serumkreatinin ≤ 2,0 × øvre grense for normal eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) ved bruk av Cockroft-Gault-ligningen.

• 24-timers urinprotein < 1 g. 11. I etterforskerens vurdering, overholdelse av protokollkravene og signert informert samtykkedokument. 12. Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter den siste. dose studiebehandling.

  13. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som har hatt tidligere hysterektomi). Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, lav kroppsvekt, ovariesuppresjon eller andre årsaker.

Ekskluderingskriterier:

Tidligere behandling med cabozantinib. 2. Tidligere behandling med VEGFR-målrettet TKI (f.eks. regorafenib). 3. Behandling med ethvert kreftmedisin innen 4 uker før studiestart. 4. Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, eventuell annen ekstern strålebehandling innen 4 uker før studiestart. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.

5. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 3 måneder før studiestart. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for studiestart.

6. Samtidig antikoagulasjon i terapeutiske doser med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel).

Merk: Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer), lavdose warfarin (<1 mg/dag) og lavdose, lavmolekylær hepariner (LMWH) er tillatt. Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos personer uten radiografisk bevis på hjernemetastaser, som er på en stabil dose av LMWH i minst 12 uker før studiestart, og som ikke har hatt noen komplikasjoner fra en tromboembolisk hendelse eller antikoagulasjonsregimet.

7. Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler (med unntak av inhalerte eller topikale kortikosteroider eller kortikosteroider med en daglig doseekvivalent ≤ 10 mg prednison). Personer med hjernemetastaser som krever systemisk kortikosteroid er ikke kvalifisert.

8. Forsøkspersonen har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

• Kardiovaskulære lidelser:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
  • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
  • Hjerneslag (inkludert TIA), hjerteinfarkt eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før studiestart.

• Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

  • Aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller gallegangen, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
  • Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før studiestart. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før studiestart.
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 3 måneder før studiestart.
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endobronkial sykdom.
• Lesjoner som invaderer store lungeblodkar.

• Andre klinisk signifikante lidelser som:

  • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon.
  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
  • Malabsorpsjonssyndrom.
  • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
  • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
  • Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse.

  • Historie om solid organtransplantasjon. 9. Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 3 måneder før studiestart. Fullstendig sårheling fra større operasjon må ha skjedd 1 måned før studiestart og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før studiestart. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

    10. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 msek innen 1 måned før studiestart.

    11. Drektige eller ammende kvinner. 12. Manglende evne til å svelge tabletter. 13. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringen.

    14. Diagnostisering av en annen malignitet innen 2 år før studiestart, bortsett fra overfladiske hudkreft, eller lokaliserte, lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi.