Estudio de fase II con cabozantinib en pacientes con CPNM positivo para RET (CRETA)

Criterios de inclusión:

1. Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado, recidivante o metastásico: estadio IIIB/IV según la clasificación de la 7ª Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC)
2. Capacidad para comprender y disposición para firmar el consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento de estudio.
3. Patológicamente (histología o citología) diagnóstico confirmado de carcinoma de pulmón de células no pequeñas.
4. Reordenamiento del gen RET mediante análisis de laboratorio local con un método estándar aprobado (FISH o Panel de secuenciación de próxima generación). Una muestra tumoral de archivo debe estar disponible para la confirmación del laboratorio central.
5. Hombre o mujer y = 18 años de edad
6. Esperanza de vida = 12 semanas
7. Haber progresado después o durante al menos un tratamiento estándar contra el cáncer
8. Tener enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1); se debe documentar evidencia radiológica clara de progresión de la enfermedad después de la terapia de primera línea; sin radioterapia previa en el único sitio de enfermedad medible o evaluable, a menos que ese sitio tuviera evidencia posterior de progresión
9. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1

10. Los sujetos deben tener una función adecuada de los órganos, incluidos los siguientes:

    • Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 10^9/L
    • Recuento de plaquetas > 100 x 10^9/L
    • Hemoglobina > 90 g/L
    • ALT < 2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
    • AST < 2,5 veces ULN
    • Bilirrubina total
    • Creatinina 50 ml/min (medida o calculada mediante la ecuación de Cockcroft y Gault, solo se requiere confirmación del aclaramiento de creatinina cuando la creatinina es > 1,5 veces el ULN)
    • Lipasa < 2,0 veces el límite superior de lo normal (LSN)
11. Condición médica estable, incluida la ausencia de exacerbaciones agudas de enfermedades crónicas, infecciones graves o cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al registro, y de lo contrario se indica en otros criterios de inclusión/exclusión
12. Recuperado (es decir, = toxicidad de grado 1) de los efectos de la terapia anticancerígena anterior, excepto la alopecia
13. Sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis aguda o crónica
14. Para mujeres: deben ser posmenopáusicas (definidas como amenhorrea = 12 meses consecutivos) antes de la visita de selección o estériles quirúrgicamente. Si están en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo en suero negativa obtenida dentro de los 3 días antes de comenzar el tratamiento del estudio; además, los pacientes deben aceptar adoptar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
15. Para hombres: incluso si están esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía) aceptan practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
16. Capacidad para cumplir con el requisito del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización. Tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la aleatorización. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
2. Tratamiento previo con cabozantinib.
3. Trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del fármaco del estudio.
4. Sujetos con trastornos gastrointestinales asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas.
5. Sujetos con úlcera péptica activa o con antecedentes de hemorragia GI clínicamente significativa en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Pacientes que requieren terapia de anticoagulación de dosis completa en cualquier momento antes de la inscripción.
7. Uso actual de aspirina, clopidogrel, ticlopidina.
8. Pacientes con tumores que invaden los principales vasos pulmonares y/o con lesiones pulmonares cavitantes.
9. Cirugía mayor en las últimas cuatro semanas. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la aleatorización y de una cirugía menor al menos 10 días antes de la aleatorización. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
10. Sujetos con signos clínicos o radiológicos de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

11. Lesiones sintomáticas del SNC o leptomeníngeas, no tratadas previamente con radioterapia.

    Se permiten metástasis del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas no tratadas si son asintomáticas. Los pacientes con lesiones leptomeníngeas o del SNC sintomáticas podrán participar en este estudio si han sido tratados previamente con radioterapia y con una dosis estable de corticosteroides y/o anticonvulsivos durante > 10 días o si no requieren dicha medicación.

    La radioterapia debe haberse completado un mínimo de 4 semanas antes del registro, y los pacientes deben haberse recuperado de AA relacionados con la radioterapia a < grado 1 (excepto alopecia).

12. Antecedentes de defecto congénito de la función plaquetaria.
13. Paciente incapaz de tragar comprimidos.
14. Intervalo QT corregido mayor de 500 ms (fórmula de Fridericia)

15. Enfermedades cardíacas clínicamente significativas y no controladas:

    • Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la selección
    • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada
    • Hipertensión no controlada definida por una Presión Arterial Sistólica, con o sin medicación antihipertensiva. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la selección.
    • Arritmias ventriculares, arritmias supraventriculares y nodales no controladas con medicación
    • Antecedentes congénitos de síndrome QT.
16. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo pueden participar en el estudio si se han sometido a una resección completa y no hay evidencia de enfermedad activa.
17. Cualquier tipo de agente anticancerígeno sistémico dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o dentro de las 5 semividas del agente, lo que sea más corto (los sujetos que reciben agonistas de LHRH o GnRH pueden mantenerse con estos agentes)
18. Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
19. Raros problemas hereditarios de