cabozantinib in pazienti pretrattati con cancro del colon-retto metastatico. (ABACO)

Criterio di inclusione:

Diagnosi istologicamente provata di adenocarcinoma del colon-retto. 2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni. 3. Diagnosi di malattia metastatica. 4. Stato RAS noto (NRAS e KRAS esone 2,3 e 4) secondo la valutazione del laboratorio locale.

5. I pazienti devono aver ricevuto almeno due linee standard di trattamento inclusi tutti i seguenti: fluoropirimidine, irinotecan, oxaliplatino, farmaci anti-angiogenici (es. bevacizumab e/o aflibercept) e, in caso di pazienti portatori di tumori RAS WT, anticorpi monoclonali anti-recettori dell'Epidermal Growth Factor (cetuximab o panitumumab). Nota: è consentito un trattamento precedente con trifluridina-tipiracil.

6. Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v.5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con terapia di supporto.

7. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. 8. Stato delle prestazioni ECOG 0-1. 9. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi. 10. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 10 giorni prima dell'ingresso nello studio:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L).
• Piastrine ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L).
• Emoglobina ≥ 9 g/dl.
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 3,0 × limite superiore della norma.
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma. Per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 mg/dL.
• Trigliceridi sierici a digiuno ≤ 2,5 × limite superiore del normale e colesterolo totale ≤ 300 mg/dl.

Nota: sono ammessi farmaci ipolipemizzanti.

• HbA1c ≤ 8%.
• Creatinina sierica ≤ 2,0 × limite superiore della clearance della creatinina normale o calcolata ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/sec) utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault.

• Proteine ​​nelle urine delle 24 ore < 1 g. 11. A giudizio dello sperimentatore, rispetto dei requisiti del protocollo e documento di consenso informato firmato. 12. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad esempio metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultimo dose del trattamento in studio.

  13. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere incinti allo screening. Le donne in età fertile sono definite come donne in premenopausa in grado di rimanere incinte (ad es. donne che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito una precedente isterectomia). Tuttavia, le donne che soffrono di amenorrea da 12 o più mesi sono ancora considerate potenzialmente fertili se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.

Criteri di esclusione:

Precedente trattamento con cabozantinib. 2.Precedente trattamento con TKI mirati al VEGFR (ad es. regorafenib). 3. Trattamento con qualsiasi farmaco antitumorale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. 4. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti derivanti da una precedente radioterapia non sono idonei.

5. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 3 mesi prima dell'ingresso nello studio. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'arruolamento nello studio.

6. Anticoagulazione concomitante a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel).

Nota: sono consentite aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili), warfarin a basso dosaggio (<1 mg/giorno) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH). L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza evidenza radiografica di metastasi cerebrali, che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 12 settimane prima dell'ingresso nello studio e che non hanno avuto complicanze derivanti da un evento tromboembolico o dal regime anticoagulante.

7.Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori (ad eccezione di corticosteroidi per via inalatoria o topica o di corticosteroidi con una dose giornaliera equivalente ≤ 10 mg di prednisone). I soggetti con metastasi cerebrali che necessitano di corticosteroidi sistemici non sono idonei.

8. Il soggetto presenta una malattia incontrollata, significativa, intercorrente o recente, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

• Disturbi cardiovascolari:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi.
  • Ipertensione non controllata definita come pressione sistolica sostenuta > 150 mm Hg o diastolica > 100 mm Hg nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
  • Ictus (incluso TIA), infarto miocardico o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad es. Trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.

• Patologie gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

  • Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o biliare o ostruzione dello sbocco gastrico.
  • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima dell'ingresso nello studio.
• Ematuria, ematemesi o emottisi clinicamente significative di > 0,5 cucchiaino (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio emorragia polmonare) entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Lesioni polmonari cavitanti o manifestazione nota di malattia endobronchiale.
• Lesioni che invadono i principali vasi sanguigni polmonari.

• Altri disturbi clinicamente significativi come:

  • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o infezione cronica da epatite B o C.
  • Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce.
  • Sindrome da malassorbimento.
  • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
  • Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.

  • Storia del trapianto di organi solidi. 9. Intervento chirurgico maggiore (ad es. intervento chirurgico gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio. La guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essere avvenuta 1 mese prima dell'ingresso nello studio e da un intervento chirurgico minore (ad esempio, semplice escissione, estrazione di un dente) almeno 10 giorni prima dell'ingresso nello studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti derivanti da un precedente intervento chirurgico non sono idonei.

    10. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 msec entro 1 mese prima dell'ingresso nello studio.

    11. Donne in gravidanza o in allattamento. 12. Incapacità di deglutire le compresse. 13.Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti della formulazione del trattamento in studio.

    14. Diagnosi di un'altra neoplasia maligna entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di tumori cutanei superficiali o tumori localizzati di basso grado considerati curati e non trattati con terapia sistemica.