Typpioksidin rooli malariassa
Plasman hemoglobiinin avulla tapahtuvan typpioksidin poistamisen rooli ja hemolyysiin liittyvän keuhkoverenpainetaudin tunnistaminen malariassa
Tässä tutkimuksessa, jonka suorittavat NIH, Bamakon yliopisto Malissa, Afrikassa ja Tulane University, tutkivat hemolyysin (punasolujen hajoamisen), typpioksidin (verisuonten laajentumisen ja verenkierron säätelyssä tärkeä kaasu) ja keuhkojen välisiä suhteita. kohonnut verenpaine malariapotilailla. Malaria on yksi johtavista kuolinsyistä monissa maailman köyhimmissä maissa. Sen aiheuttaa loinen, jonka hyttyset levittävät ihmisiin.
1–5-vuotiaat malilaiset lapset voivat osallistua tähän tutkimukseen. Niihin kuuluu lapsia, joilla on oireeton infektio, komplisoitumaton sairaus ja vakava sairaus. Mukana on myös tartunnan saamattomat kontrollit.
Ilmoittautuessaan osallistujilla on sairaushistoria ja fyysinen tutkimus, kaikukardiogrammi (sydämen toiminnan ultraäänitutkimus) ja verikokeet. Lisäksi kaikki osallistujat (tartunnan saaneet lapset ja kontrollit) arvioivat toistuvasti, kun he ovat terveitä, noin 7–10 päivää onnistuneen hoidon jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Malaria on yksi johtavista tartuntatautien kuolinsyistä monissa maailman köyhimmissä maissa. Tämä loisten aiheuttama hyttysten levittämä sairaus tuottaa massiivisen hemolyysin monissa tartunnan saaneissa ihmisisännissä. Vaikka loisten replikaatiosta ja sytoadherenssista tiedetään paljon, tiedetään hyvin vähän hemolyysin vaikutuksesta sinänsä verisuonten sävyyn ja endoteelin toimintaan. Useiden lääketieteellisten tieteenalojen ylittäminen malarian ulkopuolella, kiehtova uusi tutkimus perinnöllisistä hemolyyttisistä sairauksista, kuten sirppisolusairaudesta (SCD), tarjoaa vihjeitä patogeenisistä mekanismeista, joilla voi olla merkitystä malarian kannalta. Tri Gladwin (NHLBI) ja kollegat ovat karakterisoineet sairauden mekanismin, hemolyysiin liittyvän endoteelin toimintahäiriön, jossa punasolujen hemoglobiini roiskuu plasmaan ja reagoi typpioksidin (NO) kanssa ja tuhoaa sen oksidatiivisesti. Lisäksi erytrosyyttien arginaasi I vapautuu plasmaan ja katabolisoi arginiinia, endoteelin NO-synteesin substraattia. Tämän seurauksena NO:n biologisen hyötyosuuden syvällinen väheneminen tuottaa vasomotorista epästabiilisuutta, hapetusstressiä, tulehdusta, endoteelin adheesiomolekyylien ilmentymistä, kudostekijän aktivaatiota ja verihiutaleiden aggregaatiota. Yhteisten mekanismien mukaisesti näiden samojen reittien on havaittu aktivoituvan malariainfektion aikana. Hemoglobinopatioiden krooninen hemolyysi johtaa myös sairausoireyhtymään, hemolyysiin liittyvään keuhkoverenpainetautiin, joka kehittyy kaikissa kroonisissa perinnöllisissä ja hankituissa hemolyyttisissä tiloissa ja liittyy liialliseen sairastumiseen ja kuolleisuuteen. Huolimatta näiden mekanismien viimeaikaisesta arvostuksesta, kirjallisuudesta ei löydy yhtäkään tutkimusta, joka arvioi keuhkoverenpainetautia ihmisen malariassa.
Tämän protokollan tavoitteena on siksi arvioida mekanismeja, jotka hallitsevat malarian, intravaskulaarisen hemolyysin, NO:n biologisen hyötyosuuden, endoteelin toiminnan, keuhkoverenpainetaudin ja evoluutionaalisesti valittujen isännän polymorfismien välisiä suhteita, jotka säätelevät isännän vastetta hemolyysille. Korreloimme kliiniset havainnot kentällä hemolyysin ja typpioksidin biologisen hyötyosuuden laboratoriomäärityksiin, jotka liittyvät soluvapaan hemoglobiinin ja arginiinin katabolian poistamiseen. Käyttämällä ehdokasgeenilähestymistapaa tunnistamme ja karakterisoimme selektiivisesti endoteelin toiminnalle, verisuonitulehdukselle ja sairauden fenotyypille tärkeiden geenien polymorfismeja. Lopuksi, tämän mekanismin karakterisointi malariassa voi katalysoida uusien tähän reittiin kohdistuvien hoitojen, kuten natriumnitriitti, inhaloitava typpioksidikaasu ja/tai rekombinantti haptoglobiini-infuusio, kehitystä.
Tämä kansainvälinen yhteistyö NIH:n, Bamakon yliopiston ja Tulane-yliopiston tutkijoiden välillä tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden asianmukaisen teknologian ja asiantuntemuksen nopeaan siirtoon, joka on olennaista korkealaatuisimman hoidon tarjoamiseksi malariapotilaille Malissa ja muualla maailmassa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Bamako, Mali
- Hospital Gabriel Toure
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- KELPOISUUSEHDOT:
1–5-vuotiaat malilaiset lapset voivat osallistua tähän tutkimukseen. Vaadimme vanhemman tai laillisesti valtuutetun huoltajan olevan läsnä ilmoittautumisen yhteydessä antamaan suostumuksensa. Kun otetaan huomioon lasten kelpoisuusikä, alkava kypsyys ja älykkyys eivät salli osallistujan suoraa suostumusta.
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Terveiden tartuttamattomien kontrollien sisällyttämiskriteerit:
- Malilaiset lapset ovat 1-5-vuotiaita sukupuolesta tai etnisestä taustasta riippumatta.
- Ääreisveren näkemys, joka on negatiivinen Plasmodium falciparumin esiintymisen suhteen.
- Lämpötila alle tai yhtä suuri kuin 37,5 celsiusastetta.
- Lapsen vanhemman tai huoltajan tulee olla paikalla suostumusta ja ilmoittautumista varten.
Oireettoman parasitemian kontrollien sisällyttämiskriteerit:
- Malilaiset lapset ovat 1-5-vuotiaita sukupuolesta tai etnisestä taustasta riippumatta.
- Plasmodium falciparum mikroskooppisesti visualisoitu verinäytteestä, ja suvuttoman loisen tiheys on suurempi tai yhtä suuri kuin 2 000/mikrolitra verta ja alle 500 000/mikrolitra verta.
- Lämpötila alle tai yhtä suuri kuin 37,5 celsiusastetta.
- Lapsen vanhemman tai huoltajan tulee olla paikalla suostumusta ja ilmoittautumista varten.
Mukaanottokriteerit komplisoitumattomille malariatapauksille:
- Malilaiset lapset ovat 1-5-vuotiaita sukupuolesta tai etnisestä taustasta riippumatta.
- Plasmodium falciparum mikroskooppisesti visualisoitu verinäytteestä, ja suvuttoman loisen tiheys on suurempi tai yhtä suuri kuin 2 000/mikrolitra verta ja alle 500 000/mikrolitra verta.
- Malarian merkit ja oireet (esim. päänsärky, kehon kivut, huonovointisuus).
- Lämpötila 37,6 - 39,9 celsiusastetta TAI kuumetta.
- Lapsen vanhemman tai huoltajan tulee olla paikalla suostumusta ja ilmoittautumista varten.
Vaikean malariaanemiatapausten sisällyttämiskriteerit:
- Malilaiset lapset ovat 1-5-vuotiaita sukupuolesta tai etnisestä taustasta riippumatta.
- Plasmodium falciparum mikroskooppisesti visualisoitu verinäytteestä, ja suvuttoman loisen tiheys on suurempi tai yhtä suuri kuin 2 000/mikrolitra verta ja alle 500 000/mikrolitra verta.
- Hemoglobiini alle 5 g/dl tai hemoglobiini 5,0-6,9 g/dl, jos siihen liittyy hengitysvaikeutta.
- Lapsen vanhemman tai huoltajan tulee olla paikalla suostumusta ja ilmoittautumista varten.
POISTAMISKRITEERIT:
Terveiden tartuttamattomien kontrollien poissulkemiskriteerit:
- Malariaan liittyvät merkit tai oireet (esim. päänsärky, kehon kivut, huonovointisuus).
- Lämpötila yli 37,5 celsiusastetta TAI kuumetta.
- Malarialääkkeiden käyttö 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
- Verivalmisteiden siirto 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
- Aktiivisen tartuntataudin merkit tai oireet, olivatpa ne luonteeltaan bakteeri-, virus- tai loisperäisiä.
- Samanaikaiset vakavat tai krooniset sairaudet (esim. bakteremia, aivokalvontulehdus, kwashiorkor, munuaisten vajaatoiminta, viimeaikainen trauma jne.).
Oireettoman parasitemian poissulkemiskriteerit:
- Malariaan liittyvät merkit tai oireet (esim. päänsärky, kehon kivut, huonovointisuus).
- Lämpötila yli 37,5 celsiusastetta TAI kuumetta.
- Malarialääkkeiden käyttö 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
- Verivalmisteiden siirto 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
- Aktiivisen tartuntataudin merkit tai oireet, olivatpa ne luonteeltaan bakteeri-, virus- tai loisperäisiä.
- Samanaikaiset vakavat tai krooniset sairaudet (esim. bakteremia, aivokalvontulehdus, kwashiorkor, munuaisten vajaatoiminta, viimeaikainen trauma jne.).
Komplisoitumattomien malariatapausten poissulkemiskriteerit:
Kaikki vakavan malarian kriteerit, mukaan lukien:
- AIVOMALARIA Kooma (Blantyre-kooman pistemäärä on pienempi tai yhtä suuri tai kouristukset [tutkijan todistaja]).
- VAKAVA ANEMIA (hemoglobiini alle 5 g/dl).
- HENGITYSHIIVOJA (hengitystaajuus yli 40 ja 2 seuraavista: nenän leveneminen, kylkiluiden sisäinen sisäänveto, kylkiluiden taantuma ja murina).
- HYPOGLYKEMIA (verensokeri alle 40 mg/dl).
- Munuaisten vajaatoiminta (ei virtsaa 24 tuntiin).
- KELTAUS/IKTERUS.
- VAKAVA uupumus (jos yli 7 kuukautta vanha, kyvyttömyys istua ja juoda).
- HYPERPARASEMIA (aseksuaalisten loisten tiheys suurempi tai yhtä suuri kuin 500 000/mikrolitra verta).
- SOKKI (systolinen verenpaine alle 50 mmHg, nopea pulssi, viileät raajat).
- TOISTUVA Oksentelu, johon liittyy syömisen ja juomisen lopettaminen.
- HYPERPYREKSIA (lämpötila yli tai yhtä suuri kuin 40 celsiusastetta).
- Kuumesairauden etiologiat (esim. hengitystieinfektio, selluliitti) kliinisessä tutkimuksessa, joka ei johdu malariasta.
- Samanaikaiset vakavat tai krooniset sairaudet (esim. bakteremia, aivokalvontulehdus, kwashiorkor, munuaisten vajaatoiminta, viimeaikainen trauma jne.), jotka eivät liity P. falciparum -infektioon.
- Verivalmisteiden siirto 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
Vaikean malariaanemian poissulkemiskriteerit:
Todisteet aivomalariasta.
- Kooma (Blantyren kooman pistemäärä pienempi tai yhtä suuri kuin 2) tai
- Kouristukset (tutkijan todistajana).
Todisteet HYPOGLYKEMIAASTA.
--Verensokeri alle 40 mg/dl.
Todisteita HYPERPARASITEMIASTA.
-- Aseksuaalisten loisten tiheys on suurempi tai yhtä suuri kuin 500 000/mikrolitra verta.
Todisteet shokista.
- Systolinen verenpaine alle 50 mmHg, jossa on merkkejä hypoperfuusista ja verenkierron romahtamisesta (esim. nopea pulssi, viileät raajat).
- Kuumesairauden etiologiat (esim. hengitystieinfektio, selluliitti) kliinisessä tutkimuksessa, jotka eivät johdu malariasta.
- Samanaikaiset vakavat tai krooniset sairaudet (esim. bakteremia, aivokalvontulehdus, kwashiorkor, munuaisten vajaatoiminta, viimeaikainen trauma jne.), jotka eivät liity P. falciparum -infektioon.
- Verivalmisteiden siirto 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Henry Masur, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. JAMA. 2005 Apr 6;293(13):1653-62. doi: 10.1001/jama.293.13.1653.
- Kato GJ, Martyr S, Blackwelder WC, Nichols JS, Coles WA, Hunter LA, Brennan ML, Hazen SL, Gladwin MT. Levels of soluble endothelium-derived adhesion molecules in patients with sickle cell disease are associated with pulmonary hypertension, organ dysfunction, and mortality. Br J Haematol. 2005 Sep;130(6):943-53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05701.x.
- Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y, Plehn JF, Minter K, Brown B, Coles WA, Nichols JS, Ernst I, Hunter LA, Blackwelder WC, Schechter AN, Rodgers GP, Castro O, Ognibene FP. Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with sickle cell disease. N Engl J Med. 2004 Feb 26;350(9):886-95. doi: 10.1056/NEJMoa035477.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Opintojen valmistuminen
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 999907217
- 07-H-N217
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .