Asetyyli-L-karnitiini tyypin 2 diabeteksessa (DIABASI)

TAUSTA Valtimoverenpaine, erityisesti systolinen verenpaine, on metabolisen oireyhtymän, verenpainetaudin, vatsalihavuuden, dyslipidemian, heikentyneen glukoositoleranssin ja lisääntyneen virtsan albumiinin erittymisen oireyhtymän, jota ylläpitää vähentynyt kudosherkkyys insuliinille (insuliiniresistenssi), yleinen komponentti. Se vaikuttaa 80–90 %:iin tyypin 2 diabetesta sairastavista ja on vahvin riskitekijä diabeteksen makro- ja mikrovaskulaarisille komplikaatioille, kuten sydäninfarkti, aivohalvaus, ääreisvaltimotauti, nefropatia ja retinopatia. Monilääkehoidosta huolimatta systolisen verenpaineen aleneminen normaalialueelle on harvoin saavutettavissa tyypin 2 diabeetikoilla. Lisäksi lisääntyneen verisuonten jäykkyyden vuoksi systolisen verenpaineen alentaminen voi alentaa diastolista verenpainetta siinä määrin, että sydänlihaksen diastolinen perfuusio heikkenee ja iskeemisen tapahtuman riski kasvaa. Siten sellaisten lääkkeiden saatavuudella, jotka voivat auttaa hallitsemaan systolista verenpainetta vaikuttamatta merkittävästi diastoliseen verenpaineeseen, olisi merkittäviä kliinisiä vaikutuksia.

Verenpainetaudin lisäksi dyslipidemia on myös osa metabolista oireyhtymää, jota havaitaan lähes poikkeuksetta tyypin 2 diabetesta sairastavilla ihmisillä ja joka lisää merkittävästi ylimääräistä kardiovaskulaarista riskiä tässä populaatiossa. HMGCoA:n esto statiinihoidolla parantaa merkittävästi hyperkolesterolemiaa, mutta vaikuttaa vain marginaalisesti samanaikaiseen hypertriglyseridemiaan (todennäköisesti tyypillisin ominaisuus lisääntyneelle insuliiniresistenssille) eikä se alenna merkittävästi seerumin lipoproteiini(a) tasoa, joka on yksi vahvimmista sepelvaltimoiden ennustajista. ja aivoverisuonitapahtumat tyypin 2 diabeetikoilla. Siten sellaisten lääkkeiden saatavuudella, jotka voivat auttaa saavuttamaan tehokkaamman dyslipidemian lievityksen tässä populaatiossa, voi myös olla merkittäviä kliinisiä vaikutuksia.

Meneillään olevassa tutkimuksessa terveillä henkilöillä, joilla oli alentunut insuliiniherkkyys, havaitsimme, että kuuden kuukauden hoito asetyylikarnitiinilla - l-karnitiinin esteri - paransi glukoosin häviämisnopeutta, jota pidettiin insuliiniherkkyyden merkkinä. Insuliiniherkkyyden paraneminen liittyi merkittävään ja kliinisesti merkittävään systolisen verenpaineen laskuun ilman merkittäviä muutoksia diastolisessa verenpaineessa. Vielä ei tiedetä, heijastiko verenpaineen lasku insuliiniherkkyyden paranemista vai pikemminkin asetyylikarnitiinin suoraa, spesifistä vaikutusta.

Aiemmat tutkimukset havaitsivat myös, että taustalla simvastatiinihoitoon lisätty L-karnitiini vaikutti marginaalisesti seerumin kolesteroliin, mutta alensi merkittävästi seerumin triglyseridi- ja lipoproteiinitasoja (a). On epäselvää, selittääkö insuliiniresistenssin paraneminen ainakin osittain tämän vaikutuksen.

Lopuksi kaikki saatavilla olevat kliiniset tutkimukset osoittivat johdonmukaisesti, että asetyylikarnitiini on hyvin siedetty lääke, jota voidaan käyttää turvallisesti ihmisillä. Kokeellisia todisteita on myös siitä, että l-karnitiini voi parantaa statiiniin liittyvää myotoksisuutta.

TAVOITTEET Ensisijainen Arvioida kuuden kuukauden asetyylikarnitiinihoidon vaikutusta plaseboon verrattuna systoliseen verenpaineeseen 228 potilaalla, joilla on tyypin 2 diabetes, verenpainetauti ja dyslipidemia vakaan taustan verenpainetta alentavalla, hypoglykeemisellä ja lipidejä alentavalla hoidolla.

Toissijainen

A. Arvioidaksesi hoidon vaikutusta:

• diastolinen ja pulssipaine
• seerumin triglyseridit ja apolipoproteiini(a)
• HOMA-indeksi (laskettu data-analyysien aikana), seerumin insuliini, leptiini, adiponektiini (odotetaan muiden tehokkuusmuuttujien löydöksiä)
• verensokeri, seerumin kolesteroli (kokonais-, HDL ja LDL), esteröimättömät rasvahapot (NEFA), lipoproteiinit A ja virtsahappo
• 2 tuntia oraalisen kuormituksen jälkeen verensokeriprofiili
• korkeatiheyksinen C-reaktiivinen proteiini (hsCRP)
• albumiinin erittyminen virtsaan ja arvioitu kreatiniinipuhdistuma (laskettu data-analyysien aikana)
• sydämen minuuttitilavuus, perifeeriset vastukset tai suurten valtimoiden yhteensopivuus (arvioitu kaikukardiografialla edustavassa alaryhmässä)
• 24 tunnin natriumin erittyminen ja natriumin fraktiopuhdistuma edustavassa alaryhmässä
• samanaikaisen hoidon tarve verenpainetta alentavilla, hypoglykeemisillä ja lipidejä alentavilla aineilla

B. Arvioida, korreloivatko havaitut muutokset systolisessa, diastolisessa tai pulssipaineessa ja lipidi- tai metabolisessa profiilissa samanaikaisten insuliiniherkkyysmerkkien muutosten kanssa.

C. Tarkkaile systolista/diastolista verenpainetta ja muita kliinisiä/laboratorioparametreja, jotka arvioitiin tutkimuksen aikana kaksi kuukautta asetyyli-L-karnitiinihoidon tai lumelääkkeen lopettamisen jälkeen potilailla, jotka päättivät tutkimuksen ja saivat samoja taustalääkkeitä.

SUUNNITTELU Tutkimus on prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus.