Tyypin A onabotuliinitoksiini ja A-tyypin abobotuliinitoksiini Varisjalkojen rytmitutkimus

JOHDANTO:

Dysport® (Medicis, Scottsdale, AZ) on Clostridium botulinum tyypin A (BoNT-A) toksiini-hemagglutiniinikompleksin formulaatio (aikaisemmin 52120 ja Reloxin®), jota käytetään Yhdysvaltojen (USA) kosmeettisessa kliinisessä ohjelmassa. Se on identtinen Ipsen-tuotteen kanssa, jota markkinoidaan Yhdysvaltojen ulkopuolella ja joita on kliinisissä tutkimuksissa Yhdysvalloissa kosmeettiseen ja ei-kosmeettiseen käyttöön. Dysport®-injektioita käytetään kasvojen yläosan lihaksiston rentouttamiseen, mikä vähentää dynaamisten rytmien esiintymistä. Aiemmin FDA:n hyväksymiä A-tyypin botulinumtoksiineja on käytetty glabellarrytidien hoitoon kasvojen yläosassa lähes kahden vuosikymmenen ajan. Botox® Cosmetic (Allergan, Irvine, CA) on ensimmäinen FDA:n hyväksymä A-tyypin botulinumtoksiini, joka on hyväksytty Yhdysvalloissa silmäryppyjen hoitoon. Sen teho ja turvallisuus on todistettu useissa tutkimuksissa. Eri BoNT-A-tuotteiden välillä ei kuitenkaan ole vertailua vaikutuksen alkamiseen. Tässä tutkimuksessa pyritään vertailemaan kahden BoNT-A-tuotteen, Dysport® ja Botox® Cosmetic, vaikutuksen alkamista.

TAUSTA:

Kosmeettisessa käytössä kasvojen lihaksistoa rentoutetaan rutiininomaisesti käyttämällä Clostridium botulinum tyyppi A:ta. Clostridium botulinum tyypin A toksiini vähentää tiettyjen lihasryhmien kerääntymistä. Vertaisarvioiduissa lääketieteellisissä julkaisuissa on julkaistu monia tutkimuksia tämän biologisen aineen kosmeettisesta käytöstä.2-11 Clostridium botulinum Botox® Cosmeticin muodossa on FDA:n hyväksymä kosmeettiseen käyttöön silmäryppyjen hoidossa glabellar-alueella. Dysport®, Yhdysvaltojen ulkopuolella markkinoitavan ja Yhdysvalloissa kliinisten tutkimusten kohteena olevan Ipsen-tuotteen tuotemerkki kosmeettiseen ja ei-kosmeettiseen käyttöön, ja nykyinen nimi, jota käytetään nyt FDA:n hyväksynnällä.

Monet tutkimukset ovat osoittaneet botuliinitoksiinin vaikutuksen taustalla olevien koordinoitujen lihasryhmien tuottamiin kasvojen rytmeihin. Glabellar-alueen, otsan yläosan, alaotsan, periokulaarisen ja perinasaalisen alueen alueet ovat erityisen hyvin dokumentoituja. Aiemmat raportit Dysport®- ja Botox® Cosmetic -lääkkeistä osoittavat glabellaaristen rytdien tehokasta rentoutumista injektion jälkeen.12-17

Yleisin haittatapahtuma (AE), joka havaitaan Dysport®- tai Botox® Cosmeticin käytön jälkeen blefarospasmin hoidossa, on ptoosi. Jotkut potilaat ovat raportoineet diplopiasta tai oireista, jotka ovat seurausta vaikutuksen leviämisestä kasvojen keskiosien lihaksiin. Muita raportoituja haittavaikutuksia olivat pistoskohdan reaktio, ihottumat, influenssan kaltaiset oireet, silmien kuivuminen, kyyneleet, mustelmat ja silmäluomien turvotus. Palautuvaa oftalmoplegiaa on raportoitu liiallisen annostuksen jälkeen.

Pohjois-Amerikassa on suoritettu useita vaiheen II ja III kliinisiä tutkimuksia Dysport®:n optimaalisen annostuksen määrittämiseksi glabellar-alueen kosmeettiseen käyttöön, ja 50 yksikköä Dysport®-valmistetta pidetään yleisesti optimaalisena annoksena glabellar-alueen hoitoon. Dysport®-Botox® Cosmetic -annostus on yleensä 2,5:1 tai 3:1-yksikkö yksikkömuunnoksessa. Varisjalka-alueella käytetään 10 yksikköä Botox® Cosmeticia 4 injektiokohdassa samalla tavalla, mikä tuottaa vertailukelpoisia tuloksia 25 yksikköön Dysport®:ia samoissa neljässä pistoskohdassa. Epäselvää on, alkaako jokin näistä BoNT-A:sta toimia nopeammin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on verrata näiden molempien BoNT-A:n vaikutuksen alkamista potilaiden päivittäisillä live-arvioinneilla joko Dysport®- tai Botox® Cosmetic -injektion jälkeisellä viikolla.

TUTKINTAJÄRJESTELMÄT:

Dysport® on Clostridium botulinum tyypin A toksiini-hemagglutiniinikompleksin formulaatio (aikaisemmin 52120 ja Reloxin®), jota käytetään Yhdysvaltojen (USA) kosmeettisessa kliinisessä ohjelmassa. Reloxin® on identtinen Dysportin kanssa, Ipsen-tuotteen tuotenimi, jota markkinoidaan Yhdysvaltojen ulkopuolella ja joka on kliinisissä tutkimuksissa Yhdysvalloissa kosmeettiseen ja ei-kosmeettiseen käyttöön.

Dysport® toimitetaan valkoisena lyofilisoituna jauheena, joka sisältää 500 yksikköä Clostridium botulinum tyypin A toksiini-hemagglutiniinikompleksia, 125 µg ihmisen seerumin albumiinia ja 2,5 mg laktoosia. Tutkimuslääkitys liuotetaan tutkimuskeskuksessa steriilillä fysiologisella injektioliuoksella ilman säilöntäainetta.

Botox® Cosmetic toimitetaan 100 yksikön injektiopullona Clostridium botulinum tyypin A eksotoksiinia, joka on valmistettu steriilisti ja vakuumikuivattu ilman säilöntäaineita. Injektiopullo sisältää myös 0,5 mg albumiinia (ihmis) ja 0,9 mg natriumkloridia.

ANNOSTUSPERUSTEET JA RISKIT/EDUT:

Tukikelpoiset potilaat saavat Dysport® (25 yksikköä) jaettuna 4 injektiokohtaan (0,05 ml [6,25 yksikköä] injektiokohtaa kohti) silmän sivurytmissä toisella puolella ja Botox® Cosmetic -kosmetiikkaa (10 yksikköä) jaettuna 4 injektiokohtaan (0,05 ml) [2,5 yksikköä]) lateraalisella silmäkuopan rytmialueella kontralateraalisella puolella tutkimuksen päivänä 0.

Opiskelutarkoituksiin:

• Tutkimustarkoituksiin vain yksi injektiokerta suoritetaan tutkimuksen päivänä 0. Myöhemmillä seurantakäynneillä seurataan vain yksittäisen injektioistunnon vaikutuksia hetkellä 0.

Pakkaus, merkintä ja varastointi Aktiivilääke (Dysport®) -pullot, joissa on yksilöllinen eränumero, lähetetään Ipsen Biopharm Ltd:ltä tai Medicis Pharmaceutical Corporationilta. Jokaiseen injektiopulloon merkitään eränumero ja yksilöllinen sarjanumero. Beaufour Ipsen Industrie SAS suorittaa tutkimuslääkepullojen pakkaamisen ja merkinnät kaikkien lakisääteisten vaatimusten mukaisesti.

Käyttämättömät injektiopullot palautetaan Almedicalille tai Medicisille lopullista kirjanpitoa ja tuhoamista varten.

Aktiivilääkkeen (Botox® Cosmetic) injektiopullot, joissa on yksilöllinen eränumero, lähetetään Allergan Inc:ltä, Irvine CA. Jokaiseen injektiopulloon merkitään eränumero ja yksilöllinen sarjanumero.

Tutkimuslääkkeet on säilytettävä kuljetuksen ja varastoinnin aikana lämpötila-alueella 2o - 8oC. Tutkimuslääkkeitä säilytetään potilaille jaeluun asti jääkaapissa turvallisessa paikassa, erillään normaaleista sairaala-/praktiikkavarastoista ja vain valtuutetun henkilöstön saatavilla.

Käyttövalmiiksi saattamisen tekniikat Seuraavien laimennusohjeiden mukaisesti tutkija (tai koulutettu edustaja) voi valmistaa yksittäisen potilaan tutkimusannoksen injektiota varten.

Jokaisen potilaan annos valmistetaan isovolumisena (0,2 ml normaalia suolaliuosta) BotoxCosmetic- tai Dysport-injektiona tutkijan antamista varten.

Lääkevastuu Tutkijalle toimitetaan riittävä määrä tutkimuslääkkeitä ja hän vahvistaa kirjallisesti kaikkien tutkimuslääke-erien vastaanottamisen.

Tutkija antaa tutkimuslääkitystä vain tässä tutkimuksessa mukana oleville potilaille ja noudattaen tässä tutkimuspöytäkirjassa esitettyjä menettelytapoja. Jokainen annostelu dokumentoidaan CRF:issä ja tutkimuslääkkeen annostelupäiväkirjassa.

Samanaikaiset lääkkeet ja hoidot Kaikki potilaan ottamat lääkkeet, jotka eivät ole protokollassa määriteltyjä tutkimuslääkkeitä, katsotaan rinnakkaislääkkeiksi. Tämä koskee reseptilääkkeitä ja OTC-lääkkeitä sekä yrttilisiä, riippumatta siitä, otetaanko ne systeemisesti tai paikallisesti. Lisäksi kaikki potilaan saama muu hoito kuin tutkimuslääkitys katsotaan rinnakkaishoidoksi. Tämä koskee kasvojen ja kaulan alueen kosmeettisia hoitoja. Kaikki samanaikaiset lääkkeet ja samanaikaiset hoidot on kirjattava uudelleen CRF:iin.

Kielletyt lääkeluokat ja hoidot on kuvattu kohdassa "Poissulkemiskriteerit". Siinä tapauksessa, että kielletty hoito (esim. mikrodermabrasio, Intense Pulse Light, valoa emittoivat diodit tai radiotaajuus) vastaanotetaan, se on dokumentoitava CRF:iin.

OPINTOJEN TAVOITTEET:

Ensisijainen tavoite:

Vertaa Dysport®:n ja Botox® Cosmeticin vaikutuksen alkamiseen kuluvaa aikaa, tehokkuutta ja kestoa sivuttaisten silmäryppyjen hoidossa.

Toissijainen tavoite:

Määrittää Dysport®:n (25 yksikköä) ja Botox® Cosmeticin (10 yksikköä) haitallisten vaikutusten turvallisuuden ja mahdollisten haittavaikutusten esiintymisen lateraalisten silmäryppyjen hoidossa.

TUTKIMUSMENETTELYT:

Käynti 1 (Ensimmäinen käynti ja hoitopäivä 0) Tämä käynti toimii sekä seulonta- että lähtötilanteena. Tämän vierailun aikana tutkittava vastaanottaa ICF:n ja saa suostumuksen tämän sivuston hyväksyvän SOP:n mukaisesti. Hyväksymisen jälkeen hankitaan sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit. Jos tutkittava täyttää nämä, otetaan demografiset tiedot sekä kliininen historia ja samanaikaiset lääkkeet. P.I. päättää sitten, sisällytetäänkö koehenkilö mukaan vai suljetaanko se poissulkemiskriteerien, kliinisen historian, pään ja kaulan visuaalisen tutkimuksen ja samanaikaisten lääkkeiden perusteella. Jos potilaalla on raskaustestin tarve, virtsan raskaustesti tehdään toimistossa. Potilasnumero määritetään samoin kuin satunnaistaminen Dysport®- ja Botox® Cosmetic -hoitoa varten kullekin sivuttaiselle silmänympärysalueelle. Kohde kuvataan sitten Canfield Digital -valokuvausjärjestelmällä. Koehenkilö antaa itsearvioinnin lateraalisista kiertoradan rytmeistä levossa käyttämällä staattista 5 pisteen kategorista asteikkoa. Tutkija arvioi henkilön lateraaliset silmänympärysrytmit maksimaalisessa supistuksessa ja levossa sekä lateraaliset silmänympärysrytmit aiemmissa tutkimuksissa validoidun staattisen 5 pisteen valokuva-asteikon mukaisesti. Arviointiasteikkojen mukaisesti potilaalle annetaan Dysport®-valmistetta sivusuunnassa silmäkuopan toiselle puolelle ja Botox® Cosmetic -valmistetta vastakkaiselle lateraalille silmänympärysalueelle (kuten on kuvattu liitteessä 1 ja kohdassa 5.4). Potilaan tulee jäädä 30 minuuttia injektion jälkeen tarkkailemaan mahdollisia haittavaikutuksia. Jatkoaika sovitaan päivälle 1.

Vierailu 2 (Päivä 2) Tämä käynti on seuranta päivänä 2. Tutkittava täyttää lomakkeen haittatapahtumista Dysport®- tai Botox® Cosmetic -injektion jälkeen sekä Samanaikaiset lääkkeet/toimenpiteet/hoidot -lomakkeen. Kohde kuvataan sitten Canfield Digital -valokuvausjärjestelmällä. Koehenkilö antaa itsearvioinnin lateraalisista kiertoradan rytmeistä levossa käyttämällä staattista 5 pisteen kategorista asteikkoa. Tutkija arvioi henkilön lateraaliset silmänympärysrytmit maksimaalisessa supistuksessa ja levossa ja arvioi lateraalisia kiertoradan rytmiä staattisen 5 pisteen valokuva-asteikon mukaisesti. Jatkoaika sovitaan päivälle 4.

Vierailu 3 (päivä 4) Tämä käynti on jatkoa päivänä 4. Tutkittava täyttää lomakkeen haittatapahtumista Dysport®- tai Botox® Cosmetic -injektion jälkeen sekä Samanaikaiset lääkkeet/toimenpiteet/hoidot -lomakkeen. Kohde kuvataan sitten Canfield Digital -valokuvausjärjestelmällä. Koehenkilö antaa itsearvioinnin lateraalisista kiertoradan rytmeistä levossa käyttämällä staattista 5 pisteen kategorista asteikkoa. Tutkija arvioi henkilön lateraaliset silmänympärysrytmit maksimaalisessa supistuksessa ja levossa ja arvioi lateraalisia kiertoradan rytmiä staattisen 5 pisteen valokuva-asteikon mukaisesti. Jatkoaika sovitaan päivälle 6.

Vierailu 4 (päivä 6) Tämä käynti on jatkopäivä 6. Tutkittava täyttää lomakkeen haittatapahtumista Dysport®- tai Botox® Cosmetic -injektion jälkeen sekä Samanaikaiset lääkkeet/toimenpiteet/hoidot -lomakkeen. Kohde kuvataan sitten Canfield Digital -valokuvausjärjestelmällä. Koehenkilö antaa itsearvioinnin lateraalisista kiertoradan rytmeistä levossa käyttämällä staattista 5 pisteen kategorista asteikkoa. Tutkija arvioi henkilön lateraaliset silmänympärysrytmit maksimaalisessa supistuksessa ja levossa ja arvioi lateraalisia kiertoradan rytmiä staattisen 5 pisteen valokuva-asteikon mukaisesti. Jatkoaika sovitaan päivälle 30.

Käynti (päivä 30), käynti 6 (päivä 90), käynti 7 (päivä 120), käynti 8 (päivä 150), käynti 9 (päivä 180), käynti 10 (päivä 210), käynti 11 (päivä 240) ja käynti 12 (päivä 270):

Tämä käynti on seurantapäivinä 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 ja 240. Tutkittava täyttää lomakkeen haittatapahtumista Dysport®- tai Botox® Cosmetic -injektion jälkeen sekä Samanaikaiset lääkkeet/toimenpiteet/hoidot -lomakkeen. Kohde kuvataan sitten Canfield Digital -valokuvausjärjestelmällä. Koehenkilö antaa itsearvioinnin lateraalisista kiertoradan rytmeistä levossa käyttämällä staattista 5 pisteen kategorista asteikkoa. Tutkija arvioi henkilön lateraaliset silmänympärysrytmit maksimaalisessa supistuksessa ja levossa ja arvioi lateraalisia kiertoradan rytmiä staattisen 5 pisteen valokuva-asteikon mukaisesti. Jatkoaika sovitaan päivälle 90.