Tosilitsumabi ja hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH)
Sytokiinien salpaus tocilitsumabilla potilailla, joilla on sytokiinin vapautumisoireyhtymä ja hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia (HLH) sairastavilla potilailla on usein hengenvaarallisia komplikaatioita diagnoosihetkellä, jotka johtuvat liiallisesta tulehduksesta. Tämä liiallinen tulehdus johtuu epänormaalin korkeista sytokiinitasoista - tulehdukseen osallistuvista proteiineista. HLH:n standardihoito ei kohdistu suoraan näihin sytokiineihin. Tocilitsumabi on lääke, joka salpaa yhden sytokiineista, jotka ovat kohonneet potilailla, joilla on HLH.
Tämä on avoin yksihaarainen kontrolloimaton tutkimus, jossa on biologinen päätepiste. Tässä tutkimuksessa käytetään tosilitsumabia potilailla, joilla on HLH ja korkea sytokiinitaso, jotta näiden proteiinien aiheuttamia vahinkoja voitaisiin vähentää. Kaikki koehenkilöt saavat standardihoitoa tocilitsumabin lisäksi. Oletamme, että tosilitsumabi alentaa tiettyjen tärkeiden sytokiinien tasoja. Tämä saattaa helpottaa HLH-potilaiden yleistä hoitoa.
TCZ annetaan kerta-annoksena (8 mg/kg) suonensisäisesti. Tukikelpoisia aiheita ovat Philadelphian lastensairaalan (CHOP) pääkampuksen sairaalahoidot. Mukaan otetaan 10 HLH-potilasta. Kaikille koehenkilöille aloitetaan standardi HLH-ohjattu hoito. Sytokiinitasoja [mukaan lukien seerumin interferoni (IFN-y) ja interleukiini (IL-6)] seurataan muiden HLH-taudin aktiivisuuden laboratorio- ja kliinisten merkkien lisäksi.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Miesten tai naisten ikä on 3 kuukaudesta 25 vuoteen.
- Täytä HLH:n kliiniset diagnostiset kriteerit, jotka Histiocyte Society on määritellyt (katso taulukko 1). Vain potilaat, joilla on de novo HLH, ovat kelpoisia.
Todisteet sytokiinin vapautumisoireyhtymästä (CRS), jonka määrittelee JOKO:
i. Tunnettu kohonnut interferoni-y ja interleukiini-6 ≥2x ULN, TAI ii. Jos sytokiinitasoja ei tiedetä tutkimukseen ilmoittautumishetkellä:
a. Kuume vähintään 38,5 celsiusastetta vähintään kerran 24 tunnissa vähintään 48 tunnin ajan JA joko i. Hengitysvajaus, joka vaatii vähintään 2 litran happilisää nenäkanyylillä vähintään 12 tunnin ajan (mukaan lukien invasiivinen, ei-invasiivinen, jatkuva positiivinen hengitysteiden paine tai kaksivaiheinen hengitysteiden paine hengitysvajauksen hoitoon), TAI ii. Vasoaktiivinen infuusio vähintään 12 tunnin ajan, mukaan lukien dopamiini ≥ 5 mcg/kg/min, dobutamiini ≥ 5 mcg/kg/min tai mikä tahansa annos adrenaliinia, norepinefriiniä, milrinonia tai vasopressiinia.
- Potilaiden on suunniteltava aloittavan HLH-ohjattu hoito 24 tunnin sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta.
- Yli 11-vuotiailla tytöillä on oltava negatiivinen virtsan/seerumin raskaustesti, ja heidän on käytettävä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, mukaan lukien raittiutta, estemenetelmää (kalvo tai kondomi), Depo-Proveraa tai suun kautta otettavaa ehkäisyä tutkimus.
- Vanhemman/huoltajan lupa (tietoinen suostumus)
Poissulkemiskriteerit:
- Meneillään oleva tai suunniteltu osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, johon liittyy HLH-ohjattua hoitoa
- Minkä tahansa muun sytokiinisalpaukseen kohdistetun biologisen aineen aiempi antaminen 5 päivän sisällä ilmoittautumisesta.
- Munuaisten vajaatoiminta, joka määritellään arvioidulla glomerulussuodatusnopeudella (perustuu modifioituun Schwartzin kaavaan)
- Maksan toimintahäiriö, joka määritellään seerumin alaniiniaminotransferaasin (ALT) mukaan >=10x normaalin yläraja (ULN). Tässä tutkimuksessa ALT:n ULN on 45 U/L.
- HLH, joka on uusiutunut, refraktaarinen tai jota pidetään hoitoon liittyvänä, kuten T-soluja aktivoivien hoitojen tapauksessa.
- Todettu aiempi diagnoosi taustalla olevasta reumatologisesta sairaudesta, mukaan lukien juveniili idiopaattinen niveltulehdus.
- Raskaana olevat tai imettävät naiset.
- Vanhemmat/huoltajat tai tutkittavat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät noudata tutkimusaikatauluja tai -menettelyjä.
- Epäilty maha-suolikanavan perforaatio.
- Tunnettu tai epäilty demyelinisoiva keskushermostosairaus.
- Tunnettu tuberkuloosihistoria.
- Transfuusioresistentti trombosytopenia, joka määritellään kyvyttömyytenä ylläpitää verihiutaleiden määrää yli 30 000/ul vähintään 6 tunnin ajan verensiirtotuella.
- Tunnettu aktiivinen herpeettinen infektio.
- Kyvyttömyys aloittaa HLH-ohjattua immunokemoterapiaa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: hoitoon
kerta-annos tosilitsumabia (8 mg/kg suonensisäisesti) 24 tunnin kuluessa tavanomaisen immunokemoterapian antamisesta.
|
kerta-annos tosilitsumabia (8 mg/kg suonensisäisesti) 24 tunnin kuluessa tavanomaisen immunokemoterapian antamisesta.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Seerumin gamma-interferonitasojen lasku tosilitsumabin (TCZ) annon jälkeen
Aikaikkuna: lähtötasolla, 24-36 tuntia ja 4-7 päivää TCZ:n annon jälkeen
|
Arvioi gamma-interferonitasojen muutos seulontakäynnistä mittauksiin, jotka on tehty 24-36 tunnin sisällä ja 4-7 päivän kuluttua lääkkeen annosta.
|
lähtötasolla, 24-36 tuntia ja 4-7 päivää TCZ:n annon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos muissa sytokiinitasoissa (interleukiini-6, interleukiini-10, tuumorinekroositekijä-alfa jne.)
Aikaikkuna: lähtötasolla 24-36 tuntia, sitten viikoittain 4 viikon ajan TCZ:n annon jälkeen
|
Sytokiinitasot [IL-1, IL-2, sIL-2r, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, tuumorinekroositekijä-alfa (TNF) -a) ja IFN-y] arvioidaan lähtötilanteessa 24-36 tunnin sisällä, sitten viikoittain 4 viikon ajan TCZ:n annon jälkeen;
|
lähtötasolla 24-36 tuntia, sitten viikoittain 4 viikon ajan TCZ:n annon jälkeen
|
|
HLH-sairausaktiivisuuden esiintyminen kullakin kohteella TCZ:n antamisen jälkeen
Aikaikkuna: viikon sisällä TCZ:n antamisesta
|
HLH-taudin aktiivisuusmarkkerit arvioidaan kullekin henkilölle (kuume, ferritiini, sydän- ja keuhkotukitarpeet, sytopeniat, hyytymistestit jne.)
|
viikon sisällä TCZ:n antamisesta
|
|
Maksan toiminnan aste, sytopeniat ja infektio koehenkilöillä TCZ:n annon jälkeen
Aikaikkuna: enintään 1 vuosi TCZ:n antamisesta
|
Maksan toiminnan aste, sytopenian/infektion esiintyminen (tai puuttuminen) arvioidaan laboratorio- ja kliinisissä markkereissa TCZ:n annon jälkeen tapahtuneiden muutosten perusteella.
|
enintään 1 vuosi TCZ:n antamisesta
|
|
Koehenkilöiden kokonaiseloonjääminen
Aikaikkuna: päivä 100 ja eloonjääminen hoidon loppuun asti (veren/ytimensiirto, jos mahdollista)
|
Koehenkilöiden kokonaiseloonjäämiseen sisältyy eloonjääminen päivään 100 ja eloonjääminen hoidon loppuun asti (HSCT primaariselle HLH:lle ja induktiohoidon lopetus sekundaariselle HLH:lle).
|
päivä 100 ja eloonjääminen hoidon loppuun asti (veren/ytimensiirto, jos mahdollista)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: David Teachey, MD, Division of Oncology, Department of Pediatrics, Children's Hospital of Philadelphia
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Henter JI, Samuelsson-Horne A, Arico M, Egeler RM, Elinder G, Filipovich AH, Gadner H, Imashuku S, Komp D, Ladisch S, Webb D, Janka G; Histocyte Society. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002 Oct 1;100(7):2367-73. doi: 10.1182/blood-2002-01-0172.
- Tang Y, Xu X, Song H, Yang S, Shi S, Wei J, Pan B, Zhao F, Liao C, Luo C. Early diagnostic and prognostic significance of a specific Th1/Th2 cytokine pattern in children with haemophagocytic syndrome. Br J Haematol. 2008 Oct;143(1):84-91. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07298.x. Epub 2008 Jul 31.
- Navarro-Millan I, Singh JA, Curtis JR. Systematic review of tocilizumab for rheumatoid arthritis: a new biologic agent targeting the interleukin-6 receptor. Clin Ther. 2012 Apr;34(4):788-802.e3. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.02.014. Epub 2012 Mar 22.
- Teachey DT, Rheingold SR, Maude SL, Zugmaier G, Barrett DM, Seif AE, Nichols KE, Suppa EK, Kalos M, Berg RA, Fitzgerald JC, Aplenc R, Gore L, Grupp SA. Cytokine release syndrome after blinatumomab treatment related to abnormal macrophage activation and ameliorated with cytokine-directed therapy. Blood. 2013 Jun 27;121(26):5154-7. doi: 10.1182/blood-2013-02-485623. Epub 2013 May 15.
- Grupp SA, Kalos M, Barrett D, Aplenc R, Porter DL, Rheingold SR, Teachey DT, Chew A, Hauck B, Wright JF, Milone MC, Levine BL, June CH. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2013 Apr 18;368(16):1509-1518. doi: 10.1056/NEJMoa1215134. Epub 2013 Mar 25. Erratum In: N Engl J Med. 2016 Mar 10;374(10):998.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 13-010459
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .