- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT03012191
Gentamysiini RDEB:lle
Gentamysiinihoito resessiiviseen dystrofiseen epidermolyysipullosa-potilaille, joilla on nonsense-mutaatioita
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tavoite 1. Arvioi lyhytaikaisen suonensisäisen gentamysiinin turvallisuus ja tehokkuus RDEB-potilailla.
Yleiskatsaus ja perustelut: Näiden potilaiden lyhytaikaisen systeemisen suonensisäisen gentamysiinin perusteet on kuvattu yllä olevissa kohdissa, nimittäin lääkkeellä voidaan hoitaa useita ihokohteita samanaikaisesti, mukaan lukien ruokatorvi. Tämä lähestymistapa on osoittautunut turvalliseksi ja tehokkaaksi muissa geneettisissä sairauksissa, kuten CF:ssä ja DMD22-25:ssä. HYPOTEESimme on, että suonensisäinen gentamysiini, kuten paikallisesti ja ihonsisäinen gentamysiini, luo uusia C7- ja AF:itä potilaan DEJ:ssä, parantaa useita ihokohteita samanaikaisesti, parantaa potilaan kliinistä sairautta ja parantaa hänen elämänlaatuaan. Kahden kokeneen lastenlääkärin liitteenä olevien kirjeiden mukaisesti uskomme, että tämä hoito on turvallista. Koska C7 ja AF:t ovat uskomattoman stabiileja, oletamme lisäksi, että äskettäin indusoidut C7 ja AF:t säilyvät potilaan ihossa useita kuukausia. Käyttämällä gentamysiinin turvallisiksi osoittautuneita annostusohjelmia, me: 1) määritämme C7:n ilmentymisen prosentuaalisen lisääntymisen potilaiden ihossa ennen ja jälkeen hoidon, 2) määritämme, kuinka kestäviä ja kestäviä uudet C7 ja AF:t ovat potilailla. ihoa hoidon jälkeen, 3) määrittää, onko tämä hoito turvallinen tässä potilaspopulaatiossa, 4) määrittää, parantaako tämä hoito potilaiden kliinistä tilaa ja parantaako heidän elämänlaatuaan ja 5) tuottaa dataa monikeskiseen vaiheen III tutkimukseen käyttämällä suurempaa potilaiden määrä.
Potilaat/toimenpiteet: Olemme jo listanneet 3 hyvin karakterisoitua aikuista RDEB-potilasta, joilla on nonsense-mutaatioita ja jotka haluavat osallistua tähän tutkimukseen. Näillä potilailla oli positiivinen vaste paikalliseen ja intradermaaliseen gentamysiiniin kliinisessä tutkimuksessamme (taulukko II). Potilaat saavat suonensisäisesti gentamysiiniä (7,5 mg/kg) 100 ml:ssa 5-prosenttista dekstroosia suolaliuoksessa 14 peräkkäisenä päivänä, annoksen, joka ei todistetusti aiheuta ototoksisuutta tai neprotoksisuutta28 ja joka on tehokas PTC-lukemisen indusoinnissa DMD-potilailla .22 Ensimmäiset infuusiot tehdään USC:n Keckin sairaalan infuusiokeskuksessa. Mittaamme gentamysiinin pohjapitoisuudet (24 tuntia infuusion jälkeen) ja gentamysiinihuipputasot (30 minuuttia infuusion jälkeen) toisena päivänä ja tarvittaessa säädämme gentamysiiniannoksia siten, että huipputaso on välillä 20-40 μg/ml. alin taso <2 μg/ml. Jos epämiellyttäviä sivuvaikutuksia ei esiinny, potilaat saavat infuusiot kotonaan kaupallisen infuusiopalvelun kautta.
Turvallisuusarviointi: Potilaat hyväksytään, rekisteröidään ja arvioidaan päivänä 0 ja sitten arvioidaan hoidon jälkeisinä päivinä 30, 90 ja 180. Päivänä 0 potilailla on täydellinen sairaushistoria, järjestelmien tarkistus (ROS), fyysinen tutkimus, elintoiminnot ja paino. Heillä on myös virtsan perusanalyysi, täydellinen verenkuva (CBC), elektrolyytit, glukoosi, kattava metabolinen paneeli (CMP) ja laskettu kreatiniinipuhdistuma. Puhdas sävyaudiometria ja laskettu kreatiniinipuhdistuma tehdään päivinä 0, 7, 14 ja 30 hoidon jälkeen. Pysäytyskriteerit ovat >15 dB:n lasku puhdasääniaudiometriassa kahdella peräkkäisellä taajuudella ja kreatiniinipuhdistuma <60 ml/min.28 Aina kun potilaaseen syntyy uutta proteiinia, on mahdollista, että potilaan immuunijärjestelmä nostaa autovasta-aineita sitä vastaan. Tätä ei tapahtunut kliinisessä tutkimuksessamme paikallisella ja ihonsisäisellä gentamysiinillä, mutta meidän on arvioitava tämä uudelleen suonensisäisellä gentamysiinillä ja mahdollisesti luodulla autoantigeenisemmällä proteiinilla. Käyttämällä epäsuoraa immunofluoresenssia ja anti-C7 ELISAamme testaamme potilaan seerumin anti-C7-vasta-aineiden varalta jokaisella käynnillä.
Teho: A. Kliiniset arvioinnit: Lähtötilanteessa päivänä 0 ja jokaisella seurantakäynnillä (päivät 30, 90 ja 180) potilaat suorittavat elämänlaadun arviointityökalun, pruritus Score -työkalun ja validoidun epidermolysis bullosa -taudin aktiivisuuden indeksi (EBDASI)29,30. Potilaat pitävät päiväkirjaa itse-ROS-kyselyllä. USC-tutkimuksen jäsen soittaa potilaille viikoittain ja tiedustelee uusia merkkejä, oireita tai ROS-muutoksia tutkimuksen alkamisen jälkeen. Lähtötilanteessa päivänä 0 tunnistamme neljä vähintään 25 cm2:n testipaikkaa, joita seurataan peräkkäin. Kaksi on alueilta, joilla on alkuvaiheessa rakkuloita tai eroosiota, ja kaksi muuta koskemattomilta ihoalueilta. Kaksi testipaikkaa, joissa on aktiivisia rakkuloita ja eroosioita, jäljitetään läpinäkyvällä arkilla ja leesioiden pinta-alat lasketaan digitoivalla tabletilla. Samoin kaikilla testipaikoilla on standardoidut valokuvat ja tietokoneavusteisella morfometrialla lasketut vaurioalueet, kuten aiemmin on julkaistu.29-31 Päivittäisen päiväkirjan yhteydessä potilaat panevat merkille testipaikoilla esiintyvien uusien rakkuloiden ja eroosioiden määrän. USC-tutkimuksen jäsen soittaa potilaalle joka viikko ja tiedustelee testialueita ja pyytää potilasta arvioimaan eroosien ja rakkuloiden kuluttaman prosenttiosuuden testipaikasta. Lisäksi jokaisella seurantakäynnillä kolme ihotautilääkäriä tarkkailee neljää testipaikkaa ja laskee pullojen ja eroosioiden määrän kussakin. Terveet testipaikan alueet pisteytetään jokaisella seurantakäynnillä käyttämällä seuraavaa 3-pisteistä asteikkoa: 0 = ei leesioita; +1 = kaikki aktiiviset leesiot; +2 = aktiiviset leesiot, jotka vievät yli 50 % testialueen pinta-alasta. Rakkojen tai avoimien eroosioiden alueiden arvioimiseksi tehdään jäljitys, ja standardisoidut valokuvat yhdistetään tietokoneavusteisen morfometrian kanssa mahdollisten leesioiden alueiden laskemiseksi. B. C7- ja AF-ilmentymisen arvioinnit: Jokaisena hoidon jälkeisenä ajankohtana 8 mm:n lyöntibiopsiat neljästä testipaikasta jaetaan kolmeen osaan (i) H&E-histologiaa ja epidermaalisen ja ihon kiinnittymisen kvantifiointia varten, (ii) C7:n ilmentyminen DEJ:ssä verrattuna normaaliin ihmisen ihoon käyttämällä anti-C7-vasta-aineita C7- ja NIH J Image -ohjelmiston NC1- ja NC2-domeeneja vastaan. Eräs tutkimuksen tärkeä "virstanpylväs" on NC2:n ilmentyminen, koska tämä osoittaisi selvästi äskettäin luotujen AF:ien täysimittaisen C7- ja (III)-arvioinnin palautumisen immuno-EM- ja AF-laskennan avulla tietokoneavusteisella morfometrialla. Näiden arvioiden suorittaminen 6 kuukauteen asti määrittää, kuinka kestäviä uudet C7 ja AF:t ovat. Äskettäisessä yllä kuvatussa kliinisessä tutkimuksessamme oli yllättävää, että gentamysiinin aiheuttama C7 pysyi samalla tasolla 3 kuukautta hoidon jälkeen kuin 1 kuukauden potilaalla 3 (katso kuva 1 ja taulukko II).
Tavoite 2: Arvioi suuremman annoksen paikallisesti käytettävän gentamysiinin turvallisuus ja tehokkuus RDEB-potilailla.
Yleiskatsaus ja perustelut: Aiemmin hahmotetussa gentamysiinitutkimuksessamme oli merkittäviä vaihteluita uusien C7- ja AF:iden tuotannossa, kuten taulukosta II ilmenee. Potilaat 2 ja 5 palauttivat vain C7:n 20 %:iin normaalista ihosta vasteena gentamysiinille. Käytimme vain yhtä gentamysiinikonsentraatiota, 0,1 % voidetta, ja in vitro -tutkimuksemme näiltä kahdelta potilaalta RDEB-fibroblastien kanssa osoittivat, että C7-vaste gentamysiinille oli annoksesta riippuvainen.26 Näillä potilailla gentamisiinin annostelu tai suboptimaalinen pääsy potilaan ihon fibroblasteihin ja tyvikeratinosyytteihin olisi voinut olla epäoptimaalinen. Tässä tarkoituksessa käytämme 0,5 % gentamysiinivoidetta 0,1 %:n sijaan ja määritämme, onko C7-vaste vahvempi näillä kahdella potilaalla. Kuvassa 2 esitettyjen rohkaisevien tietojemme perusteella hoidamme myös ehjän ihon ja määritämme, voiko suuremmalla annoksella gentamysiiniä ennaltaehkäistä avoimia ihorakkuloita ja -eroosiota.
Potilaat/toimenpiteet: Tutkimme kahta RDEB-lasta, jotka on testattu edellisessä tutkimuksessamme tätä tutkimusta varten. Lisäksi meillä on myös 2 muuta lasta ja 2 muuta aikuista potilasta, jotka ovat ottaneet meihin yhteyttä ja haluavat osallistua tähän tutkimukseen (taulukko III). Kahdella näistä potilaista on samat mutaatiot (R578X ja R2814) kuin nykyisillä potilaillamme. Valitsemme yhteensä neljä testikohtaa (kahdessa on vähintään 3 cm x 3 cm avoimet haavat ja kaksi ehjää ihoaluetta testialueiden lähellä, joissa on rakkuloita tai eroosiota) ja levitämme 0,5 % gentamysiinivoidetta kaksi kertaa päivässä okklusiivisen alla. pukeutuminen potilaiden valinnan mukaan kahden viikon ajan. Tätä annosta käytettiin yhdessä 15 % paromomysiinin kanssa haavaisiin iholeishmaniaasivaurioihin kerran päivässä 20 päivän ajan kahdessa julkaisussa ilman munuais- tai ototoksisuutta.32,33 Turvallisuus ja tehokkuus: Arvioimme näillä potilailla ensisijaisesti tavoitteessa #1 hahmoteltuja turvallisuus- ja tehoparametreja kuukausina 1, 3 ja 6 paikallisen käytön jälkeen. Mahdollista munuaistoksisuutta ja ototoksisuutta seurataan kreatiniinipuhdistuman ja puhtaan ääniaudiometrian avulla päivänä 0 ja jokaisella seurantakäynnillä.
Tavoite 3: Arvioi gentamysiinin intradermaalisen annon turvallisuus ja tehokkuus MR2-mikroneularullalaitteella.
Yleiskatsaus ja perustelut: Nykyisessä kliinisessä tutkimuksessamme, joka on hahmoteltu yllä, useilla potilailla oli erinomaiset C7-vasteet gentamysiiniliuoksen ihonsisäisille injektioille (taulukko II). Siitä huolimatta nämä injektiot olivat hyvin paikallisia ja lääkkeen diffuusio luultavasti alle tuuman yhdestä injektiokohdasta. Viimeaikaiset todisteet ovat osoittaneet, että MR2-mikroneularullalaite voi helposti kuljettaa lidokaiinia alempaan orvasketeen ja ylempään papillaariseen dermiin laajalle ihoalueelle hyvällä teholla, turvallisuudella ja erinomaisella potilaan sietokyvyllä.34 Tämä voi olla tilaisuus jakaa ihonsisäistä gentamysiiniliuosta (40 mg/ml) laajalle ihoalueelle yksinkertaisella tavalla, joka voidaan tehdä avohoidossa ilman logistisia ongelmia ja välttäen systeemistä altistumista lääkkeelle. Edut sisältävät mahdollisuuden kuljettaa "pulssilla" merkittäviä määriä gentamysiiniä papillaariseen dermiin laajalle ihoalueelle minimaalisella epämukavuudella ja minimaalisella systeemisellä gentamysiinialtistuksella. Systeemisen altistuksen välttäminen olisi arvokasta RDEB-potilaille, joilla on ototoksisuus tai munuaisten vajaatoiminta, huono pääsy laskimoon tai jotka eivät siedä suonensisäistä infuusiota.
Potilaat ja interventiot: Rekisteröimme kaksi uutta RDEB-potilasta (joko aikuista tai lasta), jotka on esitetty taulukossa III tässä "periaatetodiste" -tutkimuksessa. Ihotestauskohteet ovat alueita, joiden koko on vähintään 40 cm2, ja testaamme yhden kohdan vahingoittumattoman ihon ja yhden kohdan ihovaurioita (rakkuloita tai eroosiota). Alueet puhdistetaan 4 % Hibiclensillä ja sitten MR2 Microneedle Roller Device ohjataan alueen yli kahteen suuntaan 90 asteen kulmassa. Tämä laite aiheuttaa pieniä mikrohaavoja ihoon papillaarisen dermiksen syvyyteen asti. Gentamysiinin steriililiuosta (40 mg/ml) levitetään sitten runsaasti alueelle ja alue suljetaan välittömästi polyruretaanikalvolla (Opsite). Toinen samankokoinen ehjän ihon testialue testataan ilman aiempaa interventiota Microneedle Rollerilla. Sama gentamysiiniliuos levitetään alueelle ja suljetaan välittömästi Opsitella. Tämä määrittää, voiko gentamysiiniliuos tunkeutua koskemattomaan ihoon.
Turvallisuus ja tehokkuus: Mittaamme gentamysiinin näiden potilaiden seerumissa 30 minuuttia mikroneulan antamisen jälkeen määrittääksemme, esiintyykö systeemistä altistusta, kun gentamysiiniä annetaan tällä tavalla. Gentamysiiniannon tehokkuus arvioidaan identtisesti tavoitteen nro 1 tehokkuuden kanssa IF- ja immuno-EM-analyysillä, kun potilaat pitävät päivittäin päiväkirjaa hoitopaikoista, viikoittaisia valokuvia testipaikoista, viikoittaisia potilaiden henkilöhaastatteluja ja lääkärin arvioinnit potilaskäynneillä kuukausina 1, 3 ja 6 gentamysiinin annon jälkeen. Mahdollista munuaistoksisuutta ja ototoksisuutta seurataan kreatiniinipuhdistuman ja puhtaan ääniaudiometrian avulla päivänä 0 ja jokaisella seurantakäynnillä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90033
- University of Southern California
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
(i) RDEB-potilaat, joilla on nonsense-mutaatio COL7A1:ssä joko yhdessä tai kahdessa alleelissa (ii) C7-ilmentymisen puuttuminen tai väheneminen heidän DEJ-kohdassaan verrattuna normaaliin ihmisen ihoon.
Poissulkemiskriteerit:
(i) Aiempi munuaisten tai kuulon vajaatoiminta (ii) Allergiat aminoglykosideille tai sulfaattiyhdisteille (iii) Raskaus (iv) Altistuminen gentamysiinille viimeisten 6 viikon aikana.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
---|---|
Kokeellinen: Gentamysiini
Paikallinen gentamysiini; Paikallinen gentamysiini mikroneularullalla; IV gentamysiini.
Vaikka interventio on sama lääke, paikallisesta gentamysiinistä sekoitetaan 0,5-prosenttinen voide ja IV gentamysiini valmistetaan 7,5 mg:aan/kg ruumiinpainoa ja annetaan 30 minuutin aikana.
|
Osallistujat jaetaan kolmeen kohorttiin: paikallinen gentamysiini; Paikallinen gentamysiini mikroneularullalla; IV gentamysiini.
Vaikka interventio on sama lääke, paikallisesta gentamysiinistä sekoitetaan 0,5-prosenttinen voide ja IV gentamysiini valmistetaan 7,5 mg:aan/kg ruumiinpainoa ja annetaan 30 minuutin aikana.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Täyspitkän tyypin VII kollageenin lisääntynyt ilmentyminen immunofluoresenssilla arvioituna
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Tyypin VII kollageenin ilmentyminen potilaiden iho-epidermaalisessa liitoksessa arvioitiin immunofluoresenssilla (IF) käyttämällä tyypin VII kollageenille spesifistä vasta-ainetta.
Ilmentyminen puolikvantitoitiin käyttämällä NIH Image J -ohjelmistoa.
Tyypin VII kollageenin IF-ilmentyminen arvioitiin ennen hoitoa ja yhden ja kolmen kuukauden kuluttua hoidon jälkeen.
Jokaisena arviointiajankohtana mitattiin myös tyypin VII kollageenin ilmentyminen normaalissa ihmisen ihossa.
Tyypin VII kollageenin ilmentyminen ilmaistiin sitten prosentteina normaalissa ihmisen ihossa ilmennetystä tyypin VII kollageenista.
|
6 kuukautta
|
Osallistujien määrä, joilla on uusia tai lisääntynyt ankkurointifibrillien määrä immunoelektronimikroskoopilla arvioituna
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Kiinnittyvien fibrillirakenteiden ilmentyminen potilaiden iho-epidermaalisessa liitoksessa arvioitiin immunoelektronimikroskoopilla (IEM) käyttämällä tyypin VII kollageenille spesifistä vasta-ainetta.
Kiinnittyvien fibrillien IEM-ekspressio arvioitiin ennen hoitoa ja yhden ja kolmen kuukauden kuluttua hoidon jälkeen.
Jokaisella arviointihetkellä kiinnittyviä fibrillejä verrattiin normaaliin ihmisen ihoon.
Lähtötilanteen esikäsittelyä ja yhden ja kolmen kuukauden hoidon jälkeisiä paikkoja verrattiin ankkuroituvien fibrillien esiintymisen suhteen gentamysiinihoidon jälkeen (tai lisääntymisen suhteen, jos ankkuroituvia fibrillejä havaittiin lähtötilanteessa potilailla).
|
6 kuukautta
|
Osallistujien lukumäärä, joilla ei ollut gentamysiinin sivuvaikutuksia, erityisesti ototoksisuuden tai nefrotoksisuuden havaitsemista
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Pitkäaikainen altistuminen systeemiselle gentamisiinille liittyy ototoksisuuteen ja nefrotoksisuuteen.
Spesifisiä testejä (kreatiniinipuhdistuma ja kultaäänen audiometria) suoritetaan koko tutkimuksen ajan, jotta voidaan havaita systeemisestä gentamisiinille altistumisesta johtuvia lääkekohtaisia haittavaikutuksia.
Lisäksi testaamme potilaan ihoa ja seerumia koko tutkimuksen ajan etsiäksemme autovasta-aineiden lisääntymistä C7:lle.
Koska joidenkin näistä potilaista ei ehkä ole koskaan ilmennyt C7:ää kehossaan, gentamysiinin aiheuttama C7 voi aiheuttaa autoimmuunivasteen.
|
6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Parannetut EBDASI-pisteet
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
EBDASI – Epidermolysis Bullosa Disease Disease Activity and Scarring Index Scale – Minimi (0) – Maksimi (506) Alempi pistemäärä tarkoittaa parempaa lopputulosta (vähemmän taudin aktiivisuutta ja/tai vaurioita) Kliininen työkalu taudin aktiivisuuden ja rakkulapotilaisiin liittyvien vaurioiden arvioimiseksi .
Sen saa antaa laillistettu ihotautilääkäri.
|
6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: David Woodley, MD, University of Southern California Department of Dermatology
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ihosairaudet
- Synnynnäiset poikkeavuudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Sidekudostaudit
- Ihosairaudet, geneettiset
- Ihosairaudet, rakkuloita
- Ihon poikkeavuudet
- Kollageenisairaudet
- Bullosa-epidermolyysi
- Epidermolysis Bullosa Dystrophica
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Entsyymin estäjät
- Bakteerien vastaiset aineet
- Proteiinisynteesin estäjät
- Gentamysiinit
Muut tutkimustunnusnumerot
- HS-16-00788
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Gentamysiinisulfaatti
-
Yuzuncu Yıl UniversityValmisKeisarileikkauksen komplikaatiot | Leikkauksen jälkeinen vilunväristykset | Magnesiumsulfaatti, joka aiheuttaa haittavaikutuksia terapeuttisessa käytössäTurkki
-
Oxford University Clinical Research Unit, VietnamChildren's Hospital Number 1, Ho Chi Minh City, Vietnam; Hospital for Tropical...ValmisKäsi-, suu- ja sorkkatautiVietnam