Theranova-dialysaattori ja krooninen munuaissairaus – mineraaliluun häiriö (CKD-MBD)

Ikääntyminen on voimakas, itsenäinen sydän- ja verisuonitautien (CV) riskitekijä, ja Monckenbergin oireyhtymälle tyypillinen verisuonten sileälihassolukerroksen (VSMC) kalkkeutuminen on verisuonten ikääntymisen tunnusmerkki. Nuorten potilaiden, joilla on krooninen munuaissairaus (CKD), sydän- ja verisuonitautikuolleisuus on äärimmäisen korkea, mikä vastaa 8-vuotiaiden yleisväestön kuolleisuutta. Jopa dialyysihoitoa saaville lapsille kehittyy kiihtynyt mediaalinen verisuonten kalkkeutuminen (VC) ja valtimoiden jäykistyminen, mikä johtaa oletukseen, että CKD-potilailla on "ennenaikainen ikääntymisen" fenotyyppi. Nyt on hyvin dokumentoitu, että ureemiset toksiinit, erityisesti ne, jotka liittyvät epäsäännölliseen mineraaliaineenvaihduntaan, voivat aiheuttaa VSMC-vaurioita ja fenotyyppisiä muutoksia, jotka edistävät VC:tä, ja epidemiologiset tiedot viittaavat siihen, että jotkin näistä samoista riskitekijöistä liittyvät ikääntyvän väestön CV-kuolleisuuteen.

VC on yleinen CKD:ssä ja siihen liittyy lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus. Sen mekanismi on monitekijäinen ja epätäydellisesti ymmärretty. CKD-potilailla on riski sairastua VC:hen useiden riskitekijöiden vuoksi, jotka saavat VSMC:t muuttumaan osteoblastin kaltaiseksi soluksi, kuten korkea kalsiumin (Ca) ja fosforin (P) kokonaismäärä elimistön epänormaalin luuaineenvaihdunnan, alhaisen verenkierron ja paikallisesti tuotetut estäjät, heikentynyt munuaiseritys ja nykyiset hoidot. Yhdessä nämä tekijät lisäävät riskiä ja vaikeuttavat riskipääoman hallintaa. Solut, joilla on odottamatonta osteoblastista potentiaalia, voivat muodostaa epänormaalisti joitakin VC:n muotoja, erityisesti verisuonten valtimon seinämiin. VC:n patogeneesi on todennäköisesti hybridiprosessi, joka koostuu tiukasti säädellystä normaalin luumallinnuksen ja puhtaasti fysikaalis-kemiallisen mineraalien laskeutumisesta.

Kiinnostus VC:tä kohtaan CKD-potilailla on useita syitä. Ensinnäkin, nyt on selvää, että yleisessä populaatiossa sekä sisäkalvon ateroskleroottisten leesioiden että mediaalisen suonikerroksen kalkkeutuminen liittyy sydän- ja verisuonisairauksien sairastumiseen ja kuolleisuuteen. Samanlaisia ​​tietoja on olemassa myös vaiheen 5 CKD:lle. Toiseksi, nyt on parempaa näyttöä siitä, että VSMC:istä voi tulla osteoblastin kaltaisia ​​ja laskea ja mineralisoida kollageenia ja ei-kollageenisia proteiineja valtimoissa. Kolmanneksi yli 20 nollamutaatiolla hiirissä on VC, mikä vahvistaa, että avainproteiinit säätelevät tai estävät VC:tä. Neljänneksi yleisväestössä tunnustetaan yhä enemmän yhteys CKD:n ja luun ja VC:n välillä. Lopuksi tiedämme nyt, että jotkut hyvin tarkoitetuista interventioistamme munuaisten osteodystrofian hoitoon nopeuttavat valtimoiden kalkkeutumista.

CKD-potilailla on kohonnut sydän- ja verisuonitautien riskitekijä patologian aiheuttaman munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Yli 90 % CKD-potilaista kuolee sydän- ja verisuonitapahtumiin, joiden pääasiallinen rooli on VC. Yksi VC-induktori on HD sinänsä. Koska dialysaattorin valinnalla saattaa olla merkitystä sydän- ja verisuonitautien komplikaatioiden esiintyvyydessä, tämän projektin tavoitteena on selvittää Theranova-dialysaattorin vaikutusta VC:n etenemisen viivästymiseen.

Hanke rakentuu kolmeen pääosaan:

1. ESRD-potilaiden seerumien vaikutus HD:hen käyttämällä Theranova-dialysaattoria korkean Pi:n aiheuttamaan verisuonien kalkkiutumiseen rotan VSMC:iden in vitro -mallissa.
2. ESRD-potilaiden seerumien vaikutus HD:hen käyttämällä Theranova-dialysaattoria oksidatiivisiin stressireitteihin rotan VSMC:iden verisuonten kalkkeutumisen in vitro -mallissa.
3. Tutkimus RNA-sekvensoinnista, transkriptianalyysin geenin ilmentymisestä korkean P:n altistuneiden VSMC-solujen ilmentymisestä ajan mittaan. kalkkiutuminen rotan VSMC:iden in vitro -mallissa.

Toissijaiset päätepisteet: ESRD-potilaiden seerumien vaikutus HD:hen käyttämällä Theranova-dialysaattoria oksidatiivisiin stressireitteihin rotan VSMC:iden verisuonten kalkkeutumisen in vitro -mallissa.

Tutkimus RNA-sekvensoinnista, transkriptianalyysin geenin ilmentymisestä korkean P:n altistuneiden VSMC-solujen geeniekspressiosta, jossa tutkitaan ESRD-potilaiden seerumien vaikutusta HD:hen käyttämällä Theranova-dialysaattoria