Dializator Theranova i przewlekła choroba nerek — choroba mineralna kości (CKD-MBD)

Starzenie się jest silnym, niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (CV), a zwapnienie warstwy komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC) w środku naczynia, typowe dla zespołu Monckenberga, jest cechą charakterystyczną starzenia się naczyń. Młodzi pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (CKD) wykazują niezwykle wysoką śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, równoważną śmiertelności obserwowanej u osiemdziesięciolatków w populacji ogólnej. Nawet u dzieci poddawanych dializie dochodzi do przyspieszonego zwapnienia naczyń przyśrodkowych (VC) i usztywnienia tętnic, co sugeruje, że pacjenci z przewlekłą chorobą nerek wykazują fenotyp „przedwczesnego starzenia się”. Obecnie dobrze udokumentowano, że toksyny mocznicowe, szczególnie te związane z rozregulowanym metabolizmem mineralnym, mogą powodować uszkodzenia VSMC i zmiany fenotypowe sprzyjające VC, a dane epidemiologiczne sugerują, że niektóre z tych samych czynników ryzyka wiążą się ze śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych w ogólnej populacji w podeszłym wieku.

VC jest powszechne w CKD i wiąże się ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością. Jego mechanizm jest wieloczynnikowy i nie do końca poznany. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek są narażeni na VC z powodu wielu czynników ryzyka, które indukują VSMC do przekształcenia się w komórki podobne do osteoblastów, takich jak duże całkowite obciążenie organizmu wapniem (Ca) i fosforem (P) z powodu nieprawidłowego metabolizmu kości, niski poziom krążących i miejscowo wytwarzane inhibitory, upośledzone wydalanie przez nerki i aktualne terapie. Razem te czynniki zwiększają ryzyko i komplikują zarządzanie VC. Komórki o nieoczekiwanym potencjale osteoblastycznym mogą nieprawidłowo rozkładać niektóre formy VC, zwłaszcza w ścianie tętnicy naczyń krwionośnych. Patogeneza VC jest prawdopodobnie hybrydowym procesem ściśle regulowanego modelowania normalnej kości i czysto fizykochemicznego odkładania się minerałów.

Zainteresowanie VC u pacjentów z CKD wynika z kilku powodów. Po pierwsze, jest obecnie jasne, że w populacji ogólnej zwapnienie zarówno zmian miażdżycowych błony wewnętrznej, jak i środkowej warstwy naczyń wiąże się z chorobowością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Podobnie, niektóre dane istnieją również dla CKD w stadium 5. Po drugie, istnieją obecnie lepsze dowody na to, że VSMC mogą stać się podobne do osteoblastów oraz układać i mineralizować kolagen i białka niekolagenowe w tętnicach. Po trzecie, ponad 20 mutacji zerowych u myszy ma VC, co potwierdza, że ​​kluczowe białka regulują lub zapobiegają VC. Po czwarte, coraz częściej rozpoznaje się związek między przewlekłą chorobą nerek a kośćmi i VC w populacji ogólnej. Wreszcie, wiemy teraz, że niektóre z naszych dobrze zaplanowanych interwencji w leczeniu osteodystrofii nerkowej przyspieszają zwapnienie tętnic.

Pacjenci z CKD mają zwiększony czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego z powodu upośledzonej czynności nerek wywołanej patologią. Ponad 90% pacjentów z CKD umiera z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, w których główną rolę odgrywa VC. Jednym z induktorów VC jest HD per se. Ponieważ wybór dializatora może odgrywać rolę w częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych w CKD, celem tego projektu będzie wyjaśnienie wpływu dializatora Theranova na opóźnienie progresji VC.

Projekt będzie podzielony na 3 główne części:

1. Wpływ surowic pacjentów z ESRD na HD przy użyciu dializatora Theranova na zwapnienie naczyń wywołane wysokim Pi w modelu in vitro szczurzych VSMC.
2. Wpływ surowic pacjentów z ESRD na HD przy użyciu dializatora Theranova na szlaki stresu oksydacyjnego w modelu in vitro zwapnienia naczyń VSMC szczura.
3. Badanie sekwencjonowania RNA, analiza transkryptomu Ekspresja genów VSMC poddanych prowokacji w czasie wysokim P, badanie wpływu surowic pacjentów z ESRD na HD przy użyciu dializatora Theranova Pierwszorzędowy punkt końcowy: wpływ surowic pacjentów ze ESRD na HD przy użyciu dializatora Theranova na indukowane wysokim stężeniem Pi zwapnienia w modelu in vitro szczurzych VSMC.

Drugorzędowe punkty końcowe: Wpływ surowic pacjentów z ESRD na HD przy użyciu dializatora Theranova na szlaki stresu oksydacyjnego w modelu in vitro zwapnienia naczyń VSMC szczura.

Badanie sekwencjonowania RNA, analiza transkryptomu, ekspresja genów VSMC prowokowanych wysokim P w czasie, badanie wpływu surowic pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek na HD przy użyciu dializatora Theranova