Theranova dialysator og kronisk nyresykdom - mineralske beinlidelse (CKD-MBD)

Aldring er en potent, uavhengig risikofaktor for kardiovaskulær (CV) sykdom, og forkalkning av det vaskulære glatte muskelcellelaget (VSMC) i karmediet, typisk for Monckenbergs syndrom, er et kjennetegn på vaskulær aldring. Unge pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) viser en ekstremt høy CV-dødelighet, tilsvarende den man ser hos åtteårige i befolkningen generelt. Selv barn i dialyse utvikler akselerert medial vaskulær forkalkning (VC) og arteriell stivning, noe som fører til antydningen om at pasienter med CKD viser en 'prematur aldring'-fenotype. Det er nå godt dokumentert at uremiske toksiner, spesielt de som er assosiert med dysregulert mineralmetabolisme, kan drive VSMC-skader og fenotypiske endringer som fremmer VC, og epidemiologiske data tyder på at noen av de samme risikofaktorene assosieres med CV-dødelighet i den eldre generelle befolkningen.

VC er vanlig ved CKD og assosiert med økt sykelighet og dødelighet. Mekanismen er multifaktoriell og ufullstendig forstått. CKD-pasienter er i fare for VC på grunn av flere risikofaktorer som får VSMC til å endre seg til en osteoblastlignende celle, slik som høy total kroppsbelastning av kalsium (Ca) og fosfor (P) på grunn av unormal benmetabolisme, lave nivåer av sirkulasjon og lokalt produserte hemmere, nedsatt nyreutskillelse og nåværende terapier. Sammen øker disse faktorene risiko og kompliserer styringen av VC. Celler med uventet osteoblastisk potensial kan unormalt legge ned noen former for VC, spesielt i arterieveggen til blodårene. Patogenesen til VC er sannsynligvis en hybrid prosess med tett regulert normal beinmodellering og rent fysisk-kjemisk avsetning av mineral.

Interessen for VC hos CKD-pasienter har flere årsaker. For det første er det nå klart at i den generelle befolkningen er forkalkning av både intimale aterosklerotiske lesjoner og det mediale karlaget assosiert med CV-sykelighet og dødelighet. Tilsvarende finnes det også noen data for stadium 5 CKD. For det andre er det nå bedre bevis på at VSMC-er kan bli osteoblastlignende og legge ned og mineralisere kollagen og ikke-kollagene proteiner i arterier. For det tredje har over 20 nullmutasjoner i mus VC som bekrefter at nøkkelproteiner regulerer eller forhindrer VC. For det fjerde er det økende anerkjennelse av en sammenheng mellom CKD og bein og VC i den generelle befolkningen. Til slutt kjenner vi nå til noen av våre velmente intervensjoner for å behandle renal osteodystrofi akselerere arteriell forkalkning.

CKD-pasienter har en økt CV-risikofaktor på grunn av den nedsatte nyrefunksjonen indusert av patologien. Mer enn 90 % av CKD-pasienter dør for CV-hendelser med en hovedrolle som VC. En av VC-induktorene er HD per se. Siden valg av dialysator kan spille en rolle på prevalensen av CV-komplikasjoner ved CKD, vil målet med dette prosjektet være å belyse effekten av Theranova dialysator på forsinket VC-progresjon.

Prosjektet vil være strukturert i 3 hoveddeler:

1. Effekt av sera fra ESRD-pasienter på HD ved bruk av Theranova-dialysator på høy-Pi-indusert vaskulær forkalkning i en in vitro-modell av rotte VSMC-er.
2. Effekt av sera fra ESRD-pasienter på HD ved bruk av Theranova-dialysator på oksidative stressveier i en in vitro-modell av rotte VSMCs vaskulære forkalkning.
3. Studie av RNA-sekvensering, transkriptomanalyse-genekspresjon av tidsforløp med høy P-utfordrede VSMC-er som studerer effekten av sera fra ESRD-pasienter på HS ved bruk av Theranova-dialysator Primært endepunkt: Effekt av sera fra ESRD-pasienter på HS ved bruk av Theranova-dialysator på høy-Pi-indusert vaskulær forkalkning i en in vitro-modell av rotte VSMC-er.

Sekundære endepunkter: Effekt av sera fra ESRD-pasienter på HD ved bruk av Theranova-dialysator på oksidative stressveier i en in vitro-modell av rotte VSMCs vaskulære forkalkning.

Studie av RNA-sekvensering, transkriptomanalyse-genuttrykk av tidsforløp med høy P-utfordrede VSMC-er som studerer effekten av sera fra ESRD-pasienter på HD ved bruk av Theranova-dialysator